一种拉科酰胺的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制药领域，具体而言，涉及一种拉科酰胺的制备方法。
【背景技术】
[0002] 拉科酰胺（lacosamide，（(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺）是一 种可用于治疗癫痫症和疼痛的抗惊厥药，于2008年9月欧盟批准上市，是德国Schwarz BioSciences公司研发的治疗癫痫和神经性疼痛的药物。US6048899专利中公开了两种制 备该化合物的方法。
[0003]US6048899专利中，一种方法是先形成苄酰胺然后0-甲基化。然而，该反应方法 产生各种杂质，它们必须通过色谱法除去，这在工业规模是不实用的。而且，单个步骤的产 率仅为80-85%。另外一种是将N-保护的D-丝氨酸0-甲基化然后形成苄酰胺、再N-去 保护和N-乙酰化得到产物。尽管该制备方法对高标准而言是一种比较有前途的起点，然 而它具有较大缺陷。最重要的是，使用氧化银将N-保护的D-丝氨酸0-甲基化不实用，成 本昂贵，并且导致部分外消旋化（约15% )，使得该步骤的产率降低至79%。而且，极难将 (R) _2_乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺制备期间的S-对映体除去。
[0004] 另外，CN200580024175专利中也公开了一种改进的拉科酰胺的合成方法，先使用 硫酸二甲酯作为N-保护的D-丝氨酸0-甲基化试剂，通过在有机金属化合物，优选有机 锂化合物的存在下进行，也可通过相转移催化作用0-甲基化，甲基化试剂为硫酸二甲酯。 CN200580024175的方法虽然解决了US6048899中0-甲基化的问题，不导致形成甲基酯或者 形成大量外消旋产物。但是这种方法反应路线相对较长，分步收率达91 %，但是总收率只有 30-40%左右，而且由于采用的是带保护基团的丝氨酸，在制备过程中还包括用酸将保护基 团除去的步骤，比较繁琐。
[0005] 有鉴于此，特提出本发明。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种拉科酰胺的制备方法，所述的拉科酰胺的制备方法具 有反应路线短、避免了消旋化现象以及产物得率、纯度比较高等优点。
[0007] 为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
[0008] 本发明实施例提供了一种拉科酰胺的制备方法，包括如下步骤：
[0009] (A)将D-丝氨酸与乙酸酐反应生成中间产物N,0-双乙酰-D-丝氨酸；
[0010] (B)将所述N，0-双乙酰-D-丝氨酸甲基化得到N-乙酰-D-丝氨酸甲醚；
[0011] (C)将所述N-乙酰-D-丝氨酸甲醚与苄胺反应得到（R)-2-乙酰胺基-N-苄 基-3-甲氧基丙酰胺。
[0012] 现有技术中，合成拉科酰胺的路线主要有两条：一是以丝氨酸为起始原料，先与 苄胺进行，后进行羟基的甲基化，再进行胺基的乙酰化。这是一条药物化学合成路线，不 仅使用昂贵的化学试剂，而且副产物多，产物难以纯化，不具有规模化应用价值。二是以 N-Cbz-D-丝氨酸或N-Boc-D-丝氨酸为原料，先进行0-甲基化作用，再与苄胺形成酰胺， 再经脱保护、N-乙酰化合成，但是这种方法由于氧化银会引起部分产物的外消旋化，而且得 到的消旋体非常不易去除。
[0013] 本发明实施例提供的拉科酰胺的制备方法，以D-丝氨酸为原料进行合成，乙酰化 后无需对产物进行处理直接进行甲基化，乙酰化后只是生成中间产物N，0-双乙酰-D-丝氨 酸，然后直接甲基化得到N-乙酰-D-丝氨酸甲醚，在实际操作过程中，只需将得到的N-乙 酰-D-丝氨酸甲醚进行后续浓缩、干燥处理得到白色粉末，而N，0-双乙酰-D-丝氨酸并不 体现在实际反应过程中，不仅缩短了工艺路线也省略了繁杂的后处理步骤。
[0014] 一般的拉科酰胺合成方法都是通过Boc-D-丝氨酸或者Cbz-D-丝氨酸来起始的， 主要原因是因为Boc-D-丝氨酸的水中溶解度较小，（这个是相对于N-乙酰-D-丝氨酸来 说），容易纯化得到。而本发明采用的是D-丝氨酸氨基和羟基同时保护以降低其在水中的 溶解度，可以达到提纯的目的的，而且乙酰化产物在水中用碱去除乙酸酯的同时进行甲基 化，也进一步降低了其在水中的溶解度，（主要原因是因为羟基已经形成甲醚，羟基在水中 就不能形成氢键）。那么产品在水中的溶解度减小，最后就可以选择用有机溶剂将其萃取出 来，得到N-乙酰基-D-丝氨酸甲醚来进行拉科酰胺的合成。
[0015] 对于生成的中间产物双乙酰-D-丝氨酸，主要是为了纯化，因为酰化反应很容易 在羟基上反应，所以是可以得到双乙酰产物来达到进一步降低其在水中的溶解度的目的 的。这个羟基上形成的乙酰化产物，即乙酸酯很容易通过碱水解去除的，因此整个反应过程 相对于现有技术中的Boc-D-丝氨酸的方式来说不仅工艺步骤简单而且总体收率也高。 [0016] 值得注意的是，本发明的操作步骤的先后顺序尤为重要，是采取乙酰化-甲基 化-酰胺化的方式进行，而不像现有技术中采取酰胺化-甲基化_乙酰化的方式，原因在 于，如果先酰胺化，那么就需要先活化羧酸，同时羟基也是活性基团，也是要参与反应，如此 以来生成的产物杂质较多，增加了后续纯化的难度。紧接着再甲基化，甲基化一般都选择碱 作为催化剂。但是酰胺在碱存在的条件下又不能稳定存在，会发生分解，继而会出现大量消 旋产物，进一步增加分离难度，影响最终的拉科酰胺的产率。
[0017] 而如果先乙酰化，因这个反应是在水中进行的，分子内的反应是可以避免的，羧基 不会参与反应。水解乙酸酯时，羧酸是以钠盐形式存在也不会参与反应，只会在羟基上进 行。而在酰胺化的步骤中，苄胺本身呈碱性，因此当苄胺发生反应到后期时，大部分的苄胺 已经形成酰胺，N-琥珀酰亚胺酯或者N-咪唑酰胺在碱性条件下也属于易离去的基团，反应 条件温和，大大减少了消旋产物的产生，拉科酰胺的产率也较高。
[0018] 进一步的，所述步骤（A)中，D-丝氨酸与所述乙酸酐的质量比为1:2-3,更优选的， 质量比为1:2-2. 5,因为醋酸酐遇水易分解成醋酸，如果用得太多，反应快，但是分解成的醋 酸很难除去，双乙酰-D-丝氨酸得不到固体。如果使用的量少，会使D-丝氨酸出现单乙酰化 产物，比如N-乙酰-D-丝氨酸，或者是氧乙酰-D-丝氨酸，这两个产物都是水溶性很好的， 有机溶剂萃取不出来，产率就会低，因此两者之间的质量比最好控制在适宜的范围内，D-丝 氨酸与乙酸酐的质量比还可以为1:2. 1、1:2. 2、1:2. 3、1:2. 4、1:2. 8等，最佳值为1:2. 5。反 应温度最好控制在25-35°C之间。
[0019] 步骤（A)的反应方程式如下，值得注意的是，这个步骤中得到的产物只是一种中 间态，并不体现在实际反应过程中：
[0020]
【主权项】
1. 一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： (A) 将D-丝氨酸与乙酸酐反应生成中间产物N，O-双乙酰-D-丝氨酸； (B) 将所述N，0-双乙酰-D-丝氨酸甲基化得到N-乙酰-D-丝氨酸甲醚； (C) 将所述N-乙酰-D-丝氨酸甲醚与苄胺反应得到（R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲 氧基丙酰胺。
2. 根据权利要求1所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（A)中，所述 D-丝氨酸与所述乙酸酐的质量比为1:2-3 ; 优选地，所述D-丝氨酸与所述乙酸酐的质量比为1:2-2. 5。
3. 根据权利要求1所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（A)中，反应温 度控制在25-35°C之间。
4. 根据权利要求1所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（B)中，所用的 甲基化试剂为硫酸二甲酯、硫酸三甲酯以及甲基碘中的其中一种。
5. 根据权利要求1所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（B)中，所用的 催化剂为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液以及碳酸钾水溶液中的一种或 几种，优选为氢氧化钠。
6. 根据权利要求4所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（B)中，所述 N, 0-双乙酰-D-丝氨酸与所述甲基化试剂的质量比为1:1-1. 2 ; 优选地，所述N，0-双乙酰-D-丝氨酸与所述甲基化试剂的质量比为1:1-1. 1。
7. 根据权利要求1所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（B)中，反应温 度控制在10-15°C，反应温度为3-5h。
8. 根据权利要求1所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（C)中，活化反 应的活化剂为N，N-羰基二咪唑或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐与N-羟 基琥珀酰亚胺的混合物。
9. 根据权利要求1所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（C)中，所用的 催化剂为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液、三乙胺以及二乙胺中的一种或 几种。
10. 根据权利要求1所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（C)中，所用的 溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯以及四氢呋喃中的一种或几种，优选为二氯甲烷。
【专利摘要】本发明提供了一种拉科酰胺的制备方法，包括如下步骤：(A)将D-丝氨酸与乙酸酐反应生成中间产物N,O-双乙酰-D-丝氨酸；(B)将所述N,O-双乙酰-D-丝氨酸甲基化得到N-乙酰-D-丝氨酸甲醚；(C)将所述N-乙酰-D-丝氨酸甲醚与苄胺反应得到(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺。本发明实施例的制备方法具有反应路线短、避免了消旋化现象以及产物得率、纯度比较高的效果。
【IPC分类】C07C237-22, C07C231-02
【公开号】CN104761465
【申请号】CN201510117718
【发明人】李德勇, 陈纹锐, 伍万兵, 黄青春, 张丽
【申请人】四川同晟生物科技有限公司
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2015年3月18日