一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制作方法
【专利说明】一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂 所属技术领域
[0001] 本发明涉及一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法，属于医药领域。
【背景技术】
[0002] 肿瘤的发生是一个复杂的病理过程，受多重因素的影响，包括个体遗传因素、环境 因素、物理化学因素、分子生物学因素等等。随着生命科学的迅速发展和有关肿瘤致病机制 和发病机制的分子生物学研究的深入开展，分子生物学因素在肿瘤发生中的突出作用被逐 步揭示，影响细胞生长、增殖的基因和参与细胞生长增殖调控的各种因子的失活成为肿瘤 发生的关键诱因。因此，对肿瘤的致病和发病机制的分子生物学研究为开发低毒高效针对 特异性分子靶标的抗肿瘤药物提供了基础[谢爱华，廖晨钟，李伯玉.以组蛋白去乙酰化酶 为靶标的抗癌药物研发进展[J].中国新药杂志，2005，14(1) :10-14.]。
[0003] 组蛋白去乙酰化酶（histonedeacetylases，HDACs)是维持染色体的基本组成单 位核小体中组蛋白乙酰化平衡的关键酶类之一，其催化组蛋白的去乙酰化作用，与基因转 录抑制密切相关，牵涉到促基因沉默的诸多过程。在正常生理状态下，组蛋白乙酰基转移酶 (HAT)与HDACs对组蛋白乙酰化作用的调控处于平衡状态。而细胞在发生转化的状态下， HDACs的活性明显增强，使得原有的基因表达平衡状态被打破，导致一些影响细胞增殖和调 控细胞周期的分子表达失衡，进而导致细胞恶变[王生余，张旭辉.新型抗肿瘤药物组蛋白 去乙酰化酶抑制剂[J].国际肿瘤杂志，2006,33(6) :404-406]。HDACs成为表观遗传学中 抗肿瘤药物设计的重要和潜力靶点。
[0004] 现今研究多集中在已有的具备HDACs抑制活性的抗肿瘤药物的化学修饰与结构 改造，以增强其药效及减轻毒副作用等，而从HDACs结构特点与生物学功能本身出发设计 作用于特定靶点与特定通路的抗肿瘤药物尚在少数。
[0005] 本发明从HDACs结构特点与生物学功能本身出发设计并合成了迄今为止未见报 道的对HDACs具有抑制作用的新化合物N1- (6-(羟氨基）-6-氧代己基）-N4- (5, 5,8,8-四 甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基）对苯二甲酰胺（代号1几4-1)。
【发明内容】
[0006] 本发明提供了一种化合物WJD-A-1及其合成方法，化合物结构式如式1所示，为 HDACs抑制剂，用于治疗恶性肿瘤。化合物的分子量为479. 61。
[0007]
【主权项】
1. 一种具有式⑴的化合物N1-(6-(羟氨基）-6-氧代己基）-N4-(5, 5,8,8-四甲基-5， 6,7,8_四氢-2-萘基）对苯二甲酰胺。
2. 权利要求1所述的化合物作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的用途。
3. 权利要求1所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
【专利摘要】本发明提供了一种组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂化合物N1-(6-(羟氨基)-6-氧代己基)-N4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)对苯二甲酰胺，对HDACs和人白血病U937细胞的生长和增殖均具有明显的抑制作用，且抑制作用显著强于常用的HDACs抑制剂滴菌素A(trichostatin TSA)。本发明还提供了该化合物的制备方法和工艺路线。
【IPC分类】C07C259-06, A61P35-00
【公开号】CN104761469
【申请号】CN201410007073
【发明人】孙勇, 徐平, 沈若武, 袁海成, 李红梅
【申请人】孙勇
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2014年1月8日