包括神经变性疾病，以及涉及p75NTK-表达细胞退化的 病症比如脱发。在神经系统内，P75受体通过各种细胞类型包括神经元、少突胶质细胞、星 形细胞得以表达。靶向神经元表达的P75受体的化合物能够用来预防许多神经系统障碍中 的神经元功能损失、退化和/或死亡，所述障碍包括（但不限于）阿尔茨海默氏病，帕金森 病，亨廷顿病，卒中，外伤性脑损伤，脊髓损伤，癫痫，多发性硬化，肌萎缩性侧索硬化，神经 病，肌病和各种形式的视网膜变性。在各自这些障碍中，表达P75的神经元受到影响。
[0088] 结晶物质
[0089] 在一种实施方式中，本发明提供2-氨基-3-甲基-N-(2-吗啉代乙基）_戊酰胺 (游离碱）的晶型。在又一实施方式中，本发明提供2-氨基-3-甲基-N-(2-吗啉代乙 基）_戊酰胺的盐和/或溶剂化物的晶型。在一种实施方式，所述盐是硫酸加成盐。在一 种实施方式中，所述盐是磺酸加成盐。在一种实施方式中，所述盐是羧酸加成盐。在一种 实施方式中，所述盐是多羟基酸加成盐。结晶盐的实例包括，但不限于，一硫酸盐，二硫酸 盐，二葡糖酸盐，二甲磺酸盐，二甲苯磺酸盐，二萘磺酸盐，单乙二磺酸盐，和一草酸盐。与 2_氨基-3-甲基-N-(2-吗啉代乙基）-戊酰胺形成二萘磺酸盐的萘磺酸可以是1-萘磺 酸，2-萘磺酸，或3-萘磺酸。在一种实施方式中，所述萘磺酸是2-萘磺酸。2-氨基-3-甲 基-N-(2-吗啉代乙基）-戊酰胺的化合物选自：（2S，3S)-2-氨基-3-甲基-N-(2-吗啉代 乙基）_戊酰胺；（2R, 3R)-2-氨基-3-甲基-N-(2-吗啉代乙基）-戊酰胺；（2R, 3S)-2-氨 基-3-甲基-N-(2-吗啉代乙基）-戊酰胺；（2S，3R)-2-氨基-3-甲基-N-(2-吗啉代乙 基）_戊酰胺；及其混合物。方案A显示本发明化合物的化学结构。
[0090]方案A:
[0091]
【主权项】
1. 化合物或其盐和/或溶剂化物的晶型，其中所述化合物是2-氨基-3-甲基-N- (2-吗 啉代乙基）-戊酰胺。
2. 权利要求1的晶型，其中所述化合物选自：（2S，3S)-2-氨基-3-甲基-N-(2-吗啉代 乙基）_戊酰胺；（2R, 3R)-2-氨基-3-甲基-N-(2-吗啉代乙基）-戊酰胺；（2R, 3S)-2-氨 基-3-甲基-N-(2-吗啉代乙基）-戊酰胺；（2S，3R)-2-氨基-3-甲基-N-(2-吗啉代乙 基）_戊酰胺；及其混合物。
3. 权利要求1的晶型，其是2-氨基-3-甲基-N-(2-吗啉代乙基）-戊酰胺的晶型，其 展示出： (a) 包括位于约8. 716±0. 3 ;15. 438±0. 3 ;和19. 198±0. 3度2 0的峰的X射线粉末 衍射图谱； (b) 包括位于约2964±10 ;2873±10 ;和1451±10〇1^的峰的拉曼光谱；或 (c) 具有单一最大值为约53. 09±2. (TC的示差扫描量热法（DSC)热分析图。
4. 权利要求1的晶型，其是2-氨基-3-甲基-N- (2-吗啉代乙基）-戊酰胺一硫酸盐的 晶型其展不出： (a) 包括位于约25. 306 ±0. 3和27. 027 ±0. 3度2 0的峰的X射线粉末衍射图谱； (b) 包括位于约2964±10 ;2880±10 ;和972±10〇1^的峰的拉曼光谱；或 (c) 具有单一最大值为约176. 49±2.0的示差扫描量热法（DSC)热分析图。
5. 权利要求1的晶型，其是2-氨基-3-甲基-N- (2-吗啉代乙基）-戊酰胺二甲磺酸盐 的晶型，其展示出： (a) 包括位于约8. 499±0. 3,21. 162±0. 3,和22. 292±0. 3度2 0的峰的X射线粉末 衍射图谱； (b) 包括位于约2935±10 ;1040±10 ;和778±10〇1^的峰的拉曼光谱；或 (c) 具有单一最大值为约180. 77 ±2. 0的示差扫描量热法（DSC)热分析图。
6. 权利要求1的晶型，其是2-氨基-3-甲基-N- (2-吗啉代乙基）-戊酰胺二甲苯磺酸 盐的晶型，其展示出： (a) 包括位于约6. 021 ±0. 3和18. 078±0. 3度2 0的峰的X射线粉末衍射图谱； (b) 包括位于约2980±10 ;1123±10 ;和SOOilOcnT1的峰的拉曼光谱；或 (c) 具有单一最大值为约191. 85±2.0的示差扫描量热法（DSC)热分析图。
7. 权利要求1的晶型，其是2-氨基-3-甲基-N- (2-吗啉代乙基）-戊酰胺二萘磺酸盐 的晶型，其展示出 (a) 包括位于约5. 943±0. 3，15. 872±0. 3,和18. 515±0. 3度2 0的峰的X射线粉末 衍射图谱； (b) 包括位于约3053±10 ;1380±10 ;和766±10〇1^的峰的拉曼光谱；或 (c) 具有单一最大值为约185. 56 ±2. 0的示差扫描量热法（DSC)热分析图。
8. 权利要求1的晶型，其是2-氨基-3-甲基-N-(2-吗啉代乙基）-戊酰胺的晶型单乙 二磺酸盐，其展示出： (a) 包括位于约7. 447 ±0. 3和20. 406 ±0. 3度2 0的峰的X射线粉末衍射图谱； (b) 包括位于约2954±10 ;1058±10 ;和825±10〇1^的峰的拉曼光谱；或 (c) 具有单一最大值为约317. 25±2. 0的示差扫描量热法（DSC)热分析图。
9. 权利要求1的晶型，其是2-氨基-3-甲基-N- (2-吗啉代乙基）-戊酰胺一草酸盐的 晶型，其展不出： (a) 包括位于约7. 260±0. 3和19. 671 ±0. 3度2 0的峰的X射线粉末衍射图谱； (b) 包括位于约2897±10 ;1692±10 ;和491±10〇1^的峰的拉曼光谱；或 (c) 具有单一最大值为约233. 07 ±2. 0的示差扫描量热法（DSC)热分析图。
10. 权利要求1的晶型，其是2-氨基-3-甲基-N-(2-吗啉代乙基）-戊酰胺二葡糖酸 盐的晶型，其展示出： (a) 包括位于约19. 447±0. 3 ;24. 377±0. 3 ;和22. 637±0. 3度2 0的峰的X射线粉末 衍射图谱； (b) 包括位于约2957±10 ;2928±10 ;和WOilOcnr1的峰的拉曼光谱；或 (c) 具有单一最大值为约182. 33 ±2. 0的示差扫描量热法（DSC)热分析图。
11. 权利要求3至10中任一项的晶型，其中所述化合物是（2S，3S)-2-氨基-3-甲 基-N- (2-吗啉代乙基）-戊酰胺。
12. 包含权利要求1至11中任一项的晶型的组合物。
13. 权利要求1至11中任一项的晶型在制备用于治疗涉及表达p75的细胞的退化或功 能障碍的障碍的药物组合物中的用途。
14. 权利要求13的用途，其中所述障碍是神经变性疾病。
15. 权利要求13的用途，其中所述障碍选自阿尔茨海默病，亨廷顿病，匹克病，肌萎缩 性侧索硬化，癫痫，帕金森病，脊髓损伤，卒中，缺氧，缺血，脑损伤，糖尿病性神经病，外周性 神经病，神经移植，多发性硬化，外周性神经损伤，和脱发。
【专利摘要】本发明包括2-氨基-3-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-戊酰胺的晶型和2-氨基-3-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-戊酰胺的盐和/或溶剂化物的晶型。另外，本发明提供包含上述晶型的组合物和所述晶型的治疗用途。
【IPC分类】A61P17-14, A61P3-10, A61P25-00, C07D295-13, A61P9-10, A61P25-08, A61P21-00, A61P25-16, A61K31-5375, A61P25-14, A61P25-28
【公开号】CN104761515
【申请号】CN201510017717
【发明人】R·穆尼盖惕, F·M·隆哥
【申请人】特罗菲克斯制药股份有限公司
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2010年11月12日
【公告号】CA2780940A1, CN102740856A, CN102740856B, EP2498782A1, EP2498782A4, US20130005731, WO2011060262A1