光学纯的苄基-4-氯苯基的c-糖苷衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及光学纯的苄基-4-氯苯基的C-糖苷衍生物或 其药用可接受的盐，制备这些化合物及其中间体的方法，含有这些化合物的药物制剂和药 物组合物，以及本发明的光学纯的苄基-4-氯苯基的C-糖苷衍生物或其药用可接受的盐作 为钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT)抑制剂在制备治疗和/或预防各种糖尿病（包括胰岛 素依赖型的糖尿病和非胰岛素依赖型糖尿病）或各种糖尿病相关疾病（包括胰岛素抗性疾 病和肥胖）的药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 全世界大约有1亿人患有II型糖尿病，其特征在于因过量肝葡萄糖产生和外周胰 岛素抗性所致的高血糖。高血糖被认为是形成糖尿病并发症的主要危险因素，并且可能与 晚期II型糖尿病的胰岛素分泌受损直接相关。因此可以预计胰岛素的正常化可以改善II 型糖尿病患者的血糖。目前已有的糖尿病药物大多数为促胰岛素分泌药或胰岛素增敏剂， 如磺酰脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、和二甲双胍等，具有潜在的副作用，如易引起体重增 加、低血糖、乳酸酸中毒等，因此，亟需开发作用机制新颖、安全、有效的抗糖尿病药物。
[0003] 在肾脏，葡萄糖可以自由地从肾小球滤过（约180g/天），但几乎在近曲小管主动 转运而重吸收。其中两个钠-萄萄糖转运体对葡萄糖的重吸收发挥了重要作用，即SGLT-1 和SGLT-2,而SGLT-2的作用尤为突出。SGLT-2是仅在近端小管的S1段特异表达的跨膜 蛋白，其最主要的生理作用之一是吸收流过肾小管血液中的糖份，占重吸收作用的90%， SGLT-2以钠-葡萄糖1 : 1的比率进行转运，SGLT-2抑制剂能抑制血糖在肾小管的吸收， 使糖份从尿中大量排出。而SGLT-1主要在远曲小管表达，占重吸收作用的10%，SGLT-1以 钠-葡萄糖2 : 1的比率转运。另外在肠道和其他组织中也发现了 SGLT-1。这些转运体通 过Na+/ATP酶泵发挥作用，并且通过葡萄糖转运体2(GLUT2)转移回血液中。这表明最有可 能发展成药物作用靶点的是SGLT-2转运体，一方面是它对葡萄糖的绝对重吸收作用，另一 方面是它仅表达于肾脏。在对家族型肾病尿糖的研究，也证实了该途径的可行性。家族性 肾病尿糖主要表现为不定量的尿糖（约10_120g/天），但患者一般状况良好，没有发现对健 康不利的长期负面影响。这种良性尿糖主要是由于SGLT-2转运体基因突变所致，这表明 选择性地对SGLT-2的药理抑制除了诱导糖尿外不会产生不良后果。已有证据表明SGLT-2 抑制剂的一个重要的临床优势是不易引起低血糖症。而抑制SGLT-1会引起糖-半乳糖吸 收不良综合征，可导致脱水，且已有证据表明SGLT-1抑制剂将延缓碳水化合物的吸收，会 引起个体难以耐受的胃肠道症状，而选择高的SGLT-2抑制剂不会阻断SGLT-1在肠道转运 吸收葡萄糖的作用，因此不易引起胃肠道症状。另外，SGLT-1同样高度表达于人体心肌组 织，对其阻断后将可能会引起心脏功能新或器质性病变。因此，开发对SGLT-2具有高选择 性的化合物对研究治疗糖尿病的药物具有重要意义。
[0004] SGLT-2抑制剂通过作用于SGLT-2转运体抑制肾糖的重吸收来治疗高血糖，为糖 尿病的治疗提供了新的途径。尽管这个途径并不能直接作用于II型糖尿病的病理生理学， 但是通过增加肾脏葡萄糖的排泄来降低血糖，会引起净能量的不足，促进体重下降并间接 改善肥胖症状。研究发现这些药物和现有的降糖药物或胰岛素合用，发生低血糖的风险更 低，并有潜在降低体重的作用。该类药物不依赖于细胞的功能和胰岛素抵抗，故SGLT-2 抑制剂在对一般的糖尿病病人有效的情况下，同时对双胍类、DPP-4抑制剂类药物治疗失败 的糖尿病患者也有很好的疗效。因此，此类药物将来也可以和双胍类、DPP-4抑制剂类等降 糖药联合应用。
[0005] 其中，W00127128,US2005209166等专利文献公开了一系列作为SGLT-2抑制剂的 化合物。
[0006] 本申请人也在专利W02013/000275A1公开了 一系列C-糖苷类SGLT-2抑制 剂化合物，其中化合物4对SGLT-2有较好的抑制作用和较好的选择性，其结构式为
【主权项】
)
1. 式（I)所示化合物的立体异构体化合物或其药用可接受的盐，其中所述立体异构体 化合物选自式（II)化合物和式（III)化合物：
4尺，55,61〇-2-(3-(4-(((11?，38,55)-二环[3.1.0]己烷-3-基）氧基）苄基）-4-氯苯 基）-6-(羟甲基）四氢-2H-吡喃-3,4, 5-三醇， 其名称为（2S，3R，
其名称为（2S，3R，4R，5S， 6R) ~2~ (3- (4- (((IR, 3r, 5S)- 二环[3. 1. 0]己烷基）氧基）苄基）氣苯基）(轻 甲基）四氢-2H-吡喃-3,4, 5-三醇。
2. 权利要求1所述的式（II)化合物的制备方法，该方法包括，将式b溶解于有机溶剂 中，加入式a，控制温度在0°C至70°C条件下反应，制备得到式c，式c与
反应得 到式d-Ι，式d-Ι进行脱保护得到式d-2,将式d-2在温度-78°C至30°C范围条件下反应生 成式e，式e经过纯化得到式（II )化合物，
其中，X代表氟、氯、溴或碘， G代表羟基保护基，选自三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄 基、特戊酰基、烯丙基、甲氧甲基、苄氧甲基或三甲基硅烷基乙基，优选地，所述的G选自三 甲基娃烷基。
3. 权利要求2所述的式（II)化合物的制备方法，其中所述有机溶剂选自N-甲基吡咯 烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环和乙腈，优选为N-甲基吡咯烷酮。
4. 权利要求2所述的式（II)化合物的制备方法，式e纯化得到式（II)化合物的纯化 方法为：将式e进行羟基保护反应生成式f，式f进行脱保护反应生成式（II)化合物，
其中，代表羟基保护基，选自乙醜基、二甲基娃烷基、二乙基娃烷基、苄基、对甲氧基 苄基、对硝基苄基、特戊酰基、烯丙基、甲氧甲基、苄氧甲基、三甲基硅烷基乙基、丙酰基、异 丁酰基或苯甲酰基，优选地，所述的G'选自乙酰基、特戊酰基、丙酰基、异丁酰基或苯甲酰 基。
5. 权利要求1所述的式（III)化合物的制备方法，该方法包括，将式a溶解于有机溶剂 中，加入式b，控制温度在0°C至70°C条件下反应，制备得到式c'，式c'与1
反 应得到式d' -1，式d' -1进行脱保护得到式d' -2,将式d' -2在温度-78°C至30°C范 围条件下反应生成式e'，式e'经过纯化得到式（III)化合物，
其中，X代表氟、氯、溴或碘， G代表羟基保护基，选自三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄 基、特戊酰基、烯丙基、甲氧甲基、苄氧甲基或三甲基硅烷基乙基，优选地，所述的G选自三 甲基娃烷基。
6. 权利要求5所述的式（III)化合物的制备方法，其中所述有机溶剂可选自甲苯、N， N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环和乙腈，优选为甲苯。
7. 权利要求5所述的式（III)化合物的制备方法，式e'纯化得到式（III)化合物的 纯化方法为：将式e'进行羟基保护反应生成式P，式P进行脱保护反应生成式（III) 化合物，
其中，代表羟基保护基，选自乙醜基、二甲基娃烷基、二乙基娃烷基、苄基、对甲氧基 苄基、对硝基苄基、特戊酰基、烯丙基、甲氧甲基、苄氧甲基、三甲基硅烷基乙基、丙酰基、异 丁酰基或苯甲酰基，优选地，所述的G'选自乙酰基、特戊酰基、丙酰基、异丁酰基或苯甲酰 基。
8. 如下所示的式（II)化合物的中间体，
9. 如下所示的式（II)化合物的中间体， 其中，X代表溴或碘。
10. 如下所示的式（III)化合物的中间体，
11. 如下所示的式（III)化合物的中间体， 其中，X代表溴或碘。
12. 包括权利要求1所述的式（II)和/或式（III)化合物或其药用可接受的盐与一种 或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。
13. 如权利要求12所述的药物组合物，还包括一种或多种降糖药物，所述的降糖药物 选自磷酸西格列汀、维格列汀、沙格列汀、苯甲酸阿格列汀、利格列汀、替格列汀、吉米格列 汀、二甲双胍、苯乙双胍、依西那肽或利拉鲁肽。
14. 权利要求1所述的式（II)和/或式（III)化合物或其药用可接受的盐作为钠-葡 萄糖协同转运蛋白抑制剂在制备治疗和/或预防糖尿病（包括胰岛素依赖型的糖尿病和非 胰岛素依赖型糖尿病）或糖尿病相关疾病（包括胰岛素抗性疾病和肥胖）的药物中的应 用。
15.治疗和/或预防糖尿病（包括胰岛素依赖型的糖尿病和非胰岛素依赖型糖尿病） 或糖尿病相关疾病（包括胰岛素抗性疾病和肥胖）的方法，该方法包括给予需要其的包括 人在内的哺乳动物施用有效剂量的权利要求1所述的式（II)和/或式（I II )化合物或其 药用可接受的盐。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体涉及式(II)和式(III)所示的光学纯的苄基-4-氯苯基的C-糖苷衍生物，制备这些化合物及其中间体的方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及本发明的光学纯的苄基-4-氯苯基的C-糖苷衍生物作为钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)抑制剂在制备治疗和/或预防胰岛素依赖型的糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，胰岛素抗性疾病或肥胖等各种糖尿病及其相关疾病的药物中的应用。
【IPC分类】C07C41-16, A61P5-50, C07D309-10, A61K31-351, A61P3-10, A61P3-04, C07C43-247
【公开号】CN104761522
【申请号】CN201410004395
【发明人】吴永谦
【申请人】山东轩竹医药科技有限公司
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2014年1月3日