托法替布中间体的制备方法及利用其制备托法替布或其盐的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成领域，尤其涉及N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌 啶-3-基）-7H-吡咯并[2, 3-D]嘧啶-4-胺的制备方法及利用其制备托法替布或其盐的方 法。
【背景技术】
[0002] 类风湿关节炎任何年龄均可发病，多发于30-60岁，45岁左右最常见，并且随年龄 增长发病率也增高，女性明显高于男性。在我国的发病率为〇. 32% -0. 36%，全球发病率为 0.5%-1.0%。按此推算，我国患类风湿关节炎的患者已超过400万。类风湿关节炎的危害 很大，如不及时治疗，75%的类风湿关节炎（RA)患者在发病两年内即可出现骨破坏，高达 80%的患者在患病20年后出现残疾；在有工作能力患者中，有约1/3的RA患者在发病之后 2年内丧失劳动能力。
[0003]托法替布（tofacitinib)，即 3-((3R，4R)-4-甲基 _3_(甲基（7H-吡咯并[2, 3-d] 嘧啶-4-基）氨基派啶-1-基）-3-氧代丙腈，是辉瑞公司研发的一种新型口服JAK通路抑 制剂，用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎的成人患 者的治疗。与当前多数其他RA治疗药物主要作用于细胞外靶点不同的是，托法替布以细胞 内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分。托法替布对JAK3的抑制强度 是对JAK1及JAK2的5~100倍。在有效治疗剂量下，托法替布对JAK1部分抑制，对JAK2 无明显抑制作用。2012年11月6日，由美国辉瑞公司开发的托法替布柠檬酸盐（商品名： Xeljanz)已被美国食品药品管理局（FDA)批准上市。
[0004] 现有技术中关于枸橼酸托法替布的制备方法在例如中国专利CN1195755A、 CN101233138A和CN1729192A中描述，将上述专利（专利申请）的全文结合于本文作为参 考。上述专利文献中披露的方法均是由N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基）-7H-吡 咯并[2, 3-D]嘧啶-4-胺与氰基乙酸的衍生物反应生成托法替布。可见，N-甲 基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基）-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺化合物为合成托法 替布的关键中间体，其纯度会直接影响枸橼酸托法替布的质量和产率。
[0005]N-甲基-N- ((3R，4R) -4-甲基哌啶-3-基）-7H-吡咯并[2, 3-D]嘧啶-4-胺 (式A化合物）的制备通常是通过氢化反应来制备。辉瑞公司在中国已获得授权的专利 CN1195755C和未决专利申请CN1729192A中报道的化合物A的制备方法是相同的。上述专 利（专利申请）中披露的方法均是由化合物B氢化脱苄基得到。
[0006]
【主权项】
1. 一种用于制备式（I)化合物的方法，
其特征在于，所述方法包括以下步骤： 使式（Π )的化合物
溶解于酸性溶剂和有机溶剂的混合溶剂体系中，在钯碳或铂碳催化剂的存在下进行氢 化反应，从而得到所述式（I)化合物，所述氢化反应的压力在0.1 Mpa-O. 3Mpa的范围内。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，相对于式（II)化合物的摩尔量，所述催化 剂的相对摩尔量为〇. 03~0. 08,所述酸性溶剂以H+计的相对摩尔量为1~3。
3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，相对于式（II)化合物的质量，所述有机溶 剂用量为5ml/g~10ml/g。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸性溶剂为有机酸或无机酸或它们 的组合；所述有机溶剂选自乙醇、乙二醇、异丙醇、丙醇、乙腈、甲醇、丙酮，或它们的组合。
5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述无机酸选自盐酸或硫酸，或它们的组 合；所述有机酸选自冰醋酸、甲酸或三氟乙酸，或它们的组合。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述式（I)化合物的纯度 彡 97. 5%〇
7. 利用根据权利要求1至6中任一项所述的方法制备的式（I)化合物。
8. 利用根据权利要求1至6中任一项所述的方法制备的式（I)化合物制备的托法替布 或其可药用盐。
9. 利用根据权利要求8所述的方法制备的托法替布或其可药用盐，其中，所述托法替 布的盐为托法替布枸橼酸盐。
【专利摘要】本发明提供了一种N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺(托法替布中间体)的制备方法及利用其制备托法替布或其盐的方法，其中N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺(托法替布中间体)的制备方法(式(I)化合物)的方法，该方法包括使式(II)的化合物溶解于酸性溶剂和有机溶剂的混合溶剂体系中，并在钯碳或铂碳催化剂的存在下进行氢化反应，从而得到式(I)化合物。该方法简单易行且托法替布中间体的产率高。本发明还涉及利用本文所述方法制备的式(I)化合物及利用其制备的托法替布或其可药用盐。
【IPC分类】C07D487-04
【公开号】CN104761555
【申请号】CN201510124536
【发明人】曲继广, 魏赛丽, 孙雪梅, 赵毅莎, 印杰, 李彪, 马辉
【申请人】河北国龙制药有限公司
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2015年3月21日