托法替布中间体杂质、托法替布杂质及其合成方法,以及托法替布的质量监控方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种托法替布中间体杂质、托法替布杂质及 其合成方法以及托法替布的质量监控方法。
【背景技术】
[0002] 2012年11月6日，由美国辉瑞公司开发的托法替布（tofacitinib)朽1檬酸盐（商 品名：Xeljanz)被美国食品药品管理局批准上市，该药用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或 不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎的成人患者，是一种新型口服JAK抑制剂。
[0003] 目前，大部分"托法替布"的合成方法中，托法替布由N-甲基-N- ((3R, 4R) -4-甲基 哌啶-3-基）-7H-吡咯并[2, 3-D]嘧啶-4-胺为起始物料与氰基乙酸反应而得。例如中国 专利CN1195755、CN101233138A和CN1729192A中所提出的合成方法均采用这种合成路线。 因此N-甲基-N- ((3R，4R) -4-甲基哌啶-3-基）-7H-吡咯并[2, 3-D]嘧啶-4-胺化合物的 纯度直接影响托法替布的纯度。
[0004]"N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基）-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺（化合 物A) "一般是通过氢化反应合成。例如中国专利CN1729192A、CN1195755C和CN101233138A 中均公开了氢化脱苄基的方法。又例如在中国专利CN101233138A中公开了在氢化脱苄 基同时脱去嘧啶环上的氯原子。"N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基）-7H-吡咯并 [2, 3-D]嘧啶-4-胺（化合物A) "的几种合成路线如下：
【主权项】
1. 一种托法替布中间体杂质，其特征在于，所述托法替布中间体杂质具有式（I )中化 学式。
2. -种如权利要求1所述的托法替布中间体杂质的合成方法，其特征在于，所述合成 方法包括以下步骤：在氢化反应条件下，在第一有机溶剂和第一催化剂存在下，将所述托法 替布中间体与第一酸溶液接触，氢化反应形成所述中间体杂质，其中，所述托法替布中间体 的化学结构式如下：
3. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述氢化反应条件包括：在氢气气 氛下，压力为〇. 1-0. 5MPa ;温度为60-90°C条件下，反应5-10h，优选70-75°C条件下，反应 6-8h〇
4. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于， 所述第一酸溶液与所述托法替布中间体的摩尔比为1:1-2:1，优选为1.3-1.4:1.;所 述第一酸溶液为无机酸和/或有机酸，优选所述有机酸为冰醋酸、甲酸和三氟乙酸中的一 种或多种，优选所述无机酸为盐酸和/或硫酸； 以每克托法替布中间体为准，所述第一有机溶剂的用量为5-10ml，优选所述第一有机 溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、乙二醇、丙酮、丙醇和异丙醇中的一种或多种。
5. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂与所述托法替布中间体 的摩尔比为1-8:100,优选为3-5:100,优选所述催化剂为氢氧化钮碳，钮碳，铂碳中的一种 或多种。
6. -种托法替布杂质，其特征在于，所述托法替布杂质具有式（II )中化学结构。
7. -种如权利要求6所述的托法替布杂质的合成方法，其特征在于，所述合成方法包 括以下步骤： 在第二有机溶剂和第二催化剂的存在下，将权利要求1中所述的托法替布中间体杂质 与含氰基有机化合物进行亲核取代反应得到混合体系；在所述混合体系中加酸萃取，再加 碱盐调节PH值，室温下搅拌、过滤得到所述托法替布杂质。
8. 根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述亲核取代的条件为：反应温度为 25-40°C，反应时间为8h-12h， 优选地，所述亲核取代反应后，降温至室温，加入酸萃取，再加弱碱盐调pH值至中性， 室温下搅拌6-20h，过滤得所述托法替布杂质。 优选地，加酸萃取的步骤中加入lmol/L的盐酸萃取1-5次，加弱碱盐调pH值至中性的 步骤中所述弱碱盐为碱式碳酸盐，优选为NaHCOjP /或KHCO 3。
9. 根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于， 所述含氰基有机化合物与所述托法替布中间体杂质的摩尔比为2:1-6:1，优选为4:1， 更优选所述含氰基有机化合物为氰基乙酸乙酯、氰基乙酸和氰基乙酸N-羟基丁二酰亚胺 酯中的一种或多种； 所述第二催化剂与所述托法替布中间体杂质的摩尔比为〇. 2:1-1. 5:1，优选为0. 8:1， 更优选所述第二催化剂为DBU、三乙胺、吡啶、草酰氯和三甲基乙酰氯中的一种或多种； 以每克托法替布中间体杂质为准，所述第二有机溶剂的用量5-10ml，优选所述第二有 机溶剂为正丁醇、甲醇、丙二醇、2-甲基四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
10. -种托法替布的质量监控方法，其特征在于，所述监控方法包括：以权利要求7至9 中任一项所述的托法替布杂质的合成方法制备的杂质作为标准品，对所制备的托法替布的 质量进行监控；优选还包括以权利要求2至5中任一项所述的托法替布中间体杂质的合成 方法制备的杂质作为标准品，对所制备的托法替布中间体的质量进行监控。
【专利摘要】本发明提供了一种托法替布中间体杂质、托法替布杂质及其合成方法以及托法替布的质量监控方法。其中，托法替布中间体杂质具有式(Ⅰ)中化学式，托法替布杂质具有式(Ⅱ)中化学式。本发明通过提供上述托法替布中间体杂质和托法替布杂质，提供了一种监控优化N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺(托法替布)的质量的标准对照品，进而有利于对托法替布中间体和托法替布进行定性和定量分析。
【IPC分类】G01N30-02, C07D487-04, G01N27-62
【公开号】CN104761556
【申请号】CN201510124650
【发明人】曲继广, 魏赛丽, 孙雪梅, 赵毅莎, 许燕芹, 印杰, 李彪, 马辉, 高晴
【申请人】河北国龙制药有限公司
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2015年3月21日