吡嗪衍生物的制作方法
【专利说明】吡嗪衍生物
[0001] 本发明涉及式I的化合物或其药学上适用的酸加成盐，所有外消旋混合物，所有 它们相应的对映体和/或光学异构体，
【主权项】
1. 式I的化合物或其药学上适用的酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对 映体和/或光学异构体，
其中 R7R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷基、卤素取代的低级烷氧基、环烧 基、OCH2-环烷基或任选被卤素取代的杂环烷基，条件是R1和R2中的一个是氢， 或R1和R2同与它们相连的碳原子一起形成苯环，所述苯环可以任选被低级烷基取代； r3/r4是氢、卤素或氰基； 条件是R3和R4中的一个是氢。
2. 根据权利要求1所述的式I的化合物，其中"卤素"是氟。
3. 根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R1是低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的 低级烷基、卤素取代的低级烷氧基、环烷基、OCH 2-环烷基或任选被卤素取代的杂环烷基，并 且R2是氢。
4. 根据权利要求3所述的式I的化合物，所述化合物是 (R)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基）苯基）-5-(三氟甲基）吡嗪-2-甲酰胺 (R) -N- (3-氰基-4-(吗啉-2-基）苯基）-5-(三氟甲基）吡嗪-2-甲酰胺 (S) -N- (3-氰基-4-(吗啉-2-基）苯基）-5-(三氟甲基）吡嗪-2-甲酰胺 (R) -N-(3-氟-4-(吗啉-2-基）苯基）-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺 (S) -N-(3-氟-4-(吗啉-2-基）苯基）-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺 (S)-5-(环丁基甲氧基）-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基）苯基）吡嗪-2-甲酰胺 (S)-5-(环丙基甲氧基）-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基）苯基）吡嗪-2-甲酰胺 (S) -5-乙氧基-N- (3-氟-4-(吗啉-2-基）苯基）吡嗪-2-甲酰胺 5- (3, 3-二氟-氮杂环丁烷-1-基）-吡嗪-2-甲酸（(S) -3-氟-4-吗啉-2-基-苯 基）_酰胺 (R) -5-环丙基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基）苯基）吡嗪-2-甲酰胺 5-环丙基-吡嗪-2-甲酸（(R) -3-氟-4-吗啉-2-基-苯基）-酰胺 5-环丙基-吡嗪-2-甲酸（(S) -3-氟-4-吗啉-2-基-苯基）-酰胺 (S) -5-环丙基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基）苯基）吡嗪-2-甲酰胺 (R) -5-环丙基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基）苯基）吡嗪-2-甲酰胺 (S) -N-(2-氟-4-(吗啉-2-基）苯基）-5-(2, 2, 2-三氟乙氧基）吡嗪-2-甲酰胺 (S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基）苯基）-5-(2, 2, 2-三氟乙氧基）吡嗪-2-甲酰胺 (R)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基）苯基）-5-(2, 2, 2-三氟乙氧基）吡嗪-2-甲酰胺，或 (R)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基）苯基）-5-(2, 2, 2-三氟乙氧基）吡嗪-2-甲酰胺。
5. 根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R2是低级烷基、低级烷氧基、素取代的 低级烷基、卤素取代的低级烷氧基、环烷基、OCH 2-环烷基或任选被卤素取代的杂环烷基，并 且R1是氢。
6. 根据权利要求5所述的式I的化合物，所述化合物是 (R) -N- (3-氰基-4-(吗啉-2-基）苯基）-6-(三氟甲基）吡嗪-2-甲酰胺 ⑶-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基）苯基）-6-(三氟甲基）吡嗪-2-甲酰胺 (R)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基）苯基）-6-(三氟甲基）吡嗪-2-甲酰胺 (R) -N- (3-氟-4-(吗啉-2-基）苯基）-6-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺 (S) -N-(3-氟-4-(吗啉-2-基）苯基）-6-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺 6_异丙基-吡嗪-2-甲酸（(S) -3-氟-4-吗啉-2-基-苯基）-酰胺 6_异丙基-吡嗪-2-甲酸（(S) -2-氟-4-吗啉-2-基-苯基）-酰胺 (S)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基）苯基）-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）吡嗪-2-甲酰胺 (S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基）苯基）-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）吡嗪-2-甲酰胺 (R)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基）苯基）-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）吡嗪-2-甲酰胺，或 (R)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基）苯基）-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）吡嗪-2-甲酰胺。
7. 根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R 1和R 2同与它们相连的碳原子一起形 成苯环，所述苯环可以任选被低级烷基取代。
8. 根据权利要求7所述的式I的化合物，所述化合物是 ⑶-N- (3-氟-4-(吗啉-2-基）苯基）喹噁啉-2-甲酰胺，或 7-甲基-P奎囉啉-2-甲酸（(S) -3-氟-4-吗啉-2-基-苯基）-酰胺。
9. 用于制备根据权利要求1-8中任一项定义的式I的化合物的方法，所述方法包括 a)将N-保护基（PG)从式10的化合物切下
以形成式I的化合物
其中PG是选自一 C (O) O-叔丁基的N-保护基并且其他定义如权利要求1中所述，并且， 如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
10. 根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，所述化合物通过权利要求9所述的方法 制备。
11. 药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-8中任一项所述的化合物和药 用载体和/或辅剂。
12. 药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-8中任一项所述的化合物和药 用载体和/或辅剂，所述药物组合物用于治疗抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意涣散 多动症（ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、帕金森病、神经变 性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神作用物质滥用、代谢性疾病、进食障碍、 糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能 障碍、睡眠和昼夜节律障碍，以及心血管疾病。
13. 根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
14. 根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其在抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、 注意涣散多动症（ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、帕金森 病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神作用物质滥用、代谢性疾病、 进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态 紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍，以及心血管疾病的治疗中用作治疗活性物质。
15. 根据权利要求1-8中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治 疗性和/或预防性处理抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意涣散多动症（ADHD)、应激相 关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、 癫痫、偏头痛、高血压、精神作用物质滥用、代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、 肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律 障碍，以及心血管疾病。
16. 如本文以上所述的发明。
【专利摘要】本发明涉及可用于治疗抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意涣散多动症(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神作用物质滥用、代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管疾病的式I的化合物或其药学上适用的酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映体和/或光学异构体，其中R1R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷基、卤素取代的低级烷氧基、环烷基、OCH2-环烷基或任选被卤素取代的杂环烷基，条件是R1和R2中的一个是氢，或R1和R2同与它们相连的碳原子一起形成苯环，所述苯环可以任选被低级烷基取代；R3/R4是氢、卤素或氰基；条件是R3和R4中的一个是氢。
【IPC分类】C07D413-12
【公开号】CN104768950
【申请号】CN201380058075
【发明人】吉多·加利, 罗杰·诺克罗斯, 菲利普·普夫利格
【申请人】霍夫曼-拉罗奇有限公司
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2013年11月4日
【公告号】CA2889627A1, EP2917211A1, WO2014072257A1