1,6-二氮杂双环[3,2,1]辛-7-酮衍生物及其在治疗细菌感染中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及含氮化合物，这些化合物作为抗菌剂的用途，含这些化合物的组合物 和其制备方法。
[0002] 发明背景
[0003] 对于已知抗菌剂的细菌耐受性的出现正成为治疗细菌感染的主要挑战。一个进一 步治疗细菌感染，尤其是由耐药性细菌造成的细菌感染的方法是开发更新的能够克服细菌 耐药性的抗菌剂。Coates等（Br.J.Pharmacol. 2007 ;152 (8)，1147 - 1154)已经对开发新 抗生素的新方法进行了综述。然而，新抗菌剂的开发是一个挑战性的任务。例如，Gwynn等 (AnnalsoftheNewYorkAcademyofSciences, 2010, 1213:5-19)已经综述了抗菌剂开 发中的挑战。
[0004] 在现有技术中已经描述了几种抗菌剂（例如，参见PCT国际申请号PCT/ US2010/060923、PCT/EP2010/067647、PCT/US2010/052109、PCT/US2010/048109、PCT/ GB2009/050609、PCT/EP2009/056178 和PCT/US2009/041200)。然而，仍然需要用于预防和 /或治疗细菌感染，包括由对已知抗菌剂有耐药性的细菌引起的感染的强效抗菌剂。
[0005] 本发明人已惊讶地发现了具有抗菌性质的含氮化合物。
【发明内容】
[0006] 因此，提供了含氮化合物、制备这些化合物的方法、含有这些化合物的药物组合物 以及使用这些化合物预防或治疗对象中的细菌感染的方法。
[0007] 在一个总的方面，提供了式（I)的化合物：
【主权项】
1. 一种式（I)的化合物
或其立体异构体或其药学上可接受的盐； 其中： 札是： (a) SO3M, (b) SO2NH2, (c) PO3M, (d) CH2COOM, (e) CF2COOM, (f) CHFCOOM，或 (g) CF3; M是氢或阳离子； R2是： (a) 氢， (b) (CH2)n-R3,或 (c) COOR3, η是0、1或2 ; 馬是： (a)氢， (WC1-C6烷基，其任选地由选自下组的一个或多个取代基独立取代：卤素、OR 5、CN、 C00R5、C0NR6R7、NR6R7、NR 5C0R8、NR5CONR6R7、杂环基、杂芳基、环烷基或芳基， (c) CN， (d) NR6R7, (e) CONR6R7, (f) NHCONR6R7, (g) 芳基，其任选地由选自下组的一个或多个取代基独立取代A-C6烷基、OR 5、NR6R7、 卤素、CN、C0NR6R 7、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO 2-芳基或 NHCONR6R7, (h) 杂环基，其任选地由选自下组的一个或多个取代基独立取代=C1-C6烷基、OR 5、 NR6R7' 卤素、CN、CONR6R7' SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或 NHCONR6R7, (i) 杂芳基，其任选地由选自下组的一个或多个取代基独立取代A-C6烷基、OR 5、 NR6R7' 卤素、CN、CONR6R7' SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或 NHCONR6R7, (j) 环烷基，其任选地由选自下组的一个或多个取代基独立取代=C1-C6烷基、OR 5、 NR6R7' 卤素、CN、CONR6R7' SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或 NHCONR6R7, (k) 环烷基，其由C1-Cj^基取代，其中C1-C6烷基进一步由选自下组的一个或多个取代 基独立取代：〇R5、NR6R7、卤素、CN或CONR6R 7，或 (I)OR8; R4是： (a)氢， (WC1-C6烷基，其任选地由选自下组的一个或多个取代基独立取代：卤素、OR 5、CN、 C00R5、C0NR6R7、NR6R7、NR 5COR8、杂环基、杂芳基、环烷基或芳基， (c) 芳基，其任选地由选自下组的一个或多个取代基独立取代A1-C6烷基、OR 5、NR6R7、 卤素、CN、C0NR6R 7、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO 2-芳基或 NHCONR6R7, (d) 杂环基，其任选地由选自下组的一个或多个取代基独立取代A1-C6烷基、OR 5、 NR6R7' 卤素、CN、CONR6R7' SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或 NHCONR6R7, (e) 杂芳基，其任选地由选自下组的一个或多个取代基独立取代A1-C6烷基、OR 5、 NR6R7' 卤素、CN、CONR6R7' SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或 NHCONR6R7，或 (f) 环烷基，其任选地由选自下组的一个或多个取代基独立取代=C1-C6烷基、OR 5、 NR6R7' 卤素、CN、CONR6R7' SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或 NHCONR6R7; 尺5和R 8各自独立是： (a) 氢，或 (b) C1-C6烷基，其任选地由选自下组的一个或多个取代基独立取代：卤素、CN、CONR 6R7、 NR6R7、杂环基、杂芳基、环烷基或芳基； R6和R 7各自独立是： (a)氢， (WC1-C6烷基，其任选地由选自下组的一个或多个取代基独立取代：卤素、OR 5、CN、 C00R5、C0NR5R8、NR5R8、NR 5COR8、杂环基、杂芳基、环烷基或芳基， (c) 芳基，其任选地由选自下组的一个或多个取代基独立取代A1-C6烷基、OR 5、NR5R8、 卤素、CN、C0NR5R 8、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO 2-芳基或 NHCONR5R8, (d) 杂环基，其任选地由选自下组的一个或多个取代基独立取代A1-C6烷基、OR 5、 NR5R8、卤素、CN、CONR5R 8、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO 2-芳基或 NHCONR5R8, (e) 杂芳基，其任选地由选自下组的一个或多个取代基独立取代A1-C6烷基、OR 5、 NR5R8、卤素、CN、CONR5R 8、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO 2-芳基或 NHCONR5R8, (f) 环烷基，其任选地由选自下组的一个或多个取代基独立取代=C1-C6烷基、OR 5、 NR5R8、卤素、CN、CONR5R 8、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO 2-芳基或 NHCONR5R8，或 (g) 1?6和R 7结合在一起以形成4-7元环。
2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自： (2S，5R) -7-氧代-N- [ (2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-(磺基氧基）-1，6-二氮杂双环 [3·2· 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -7-氧代-N- [ (2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-(磺基氧基）-1，6-二氮杂双环 [3·2· 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -7-氧代-N- [ (3S)-吡咯烷-3-基甲氧基]-6-(磺基氧基）-1，6-二氮杂双环 [3·2· 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -7-氧代-N- [ (3R)-吡咯烷-3-基甲氧基]-6-(磺基氧基）-1，6-二氮杂双环 [3·2· 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -N- {[ (2S，4R) -4-羟基-吡咯烷-2-基甲氧基]-7-氧代-6-(磺基氧 基）-1，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R)-N-{[(2S，4R)-4-氰-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7_氧代-6-(磺基氧 基）-1，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -N- {[ (5R) -5-氰吡咯烷-2-基]甲氧基} -7-氧代-6-(磺基氧基）-1，6-二氮 杂双环[3. 2. 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -N- {[ (SR) -5-氰吡咯烷-2-基甲氧基]-7-氧代-6-(磺基氧基）-1，6-二氮杂 双环[3. 2. 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -N- {[ (2S，4R) -4-三氟乙酰基氨基-吡咯烷-2-基]甲氧基} -7-氧代-6-(磺 基氧基）_1，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R)-N-{[(2S)-1-甲脒基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7_氧代-6-(磺基氧 基）-1，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -7-氧代-N- {1- [ (2S)-吡咯烷-2-基]乙氧基} -6-(磺基氧基）-1，6-二氮杂 双环[3. 2. 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -7-氧代-N- {[ (2S) -5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基} -6-(磺基氧基）-1，6-二 氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -N- [ (2S)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-7-氧代-6-(磺基氧基）-1，6-二氮杂 双环[3. 2. 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -N- [ (2R)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-7-氧代-6-(磺基氧基）-1，6-二氮杂 双环[3. 2. 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -7-氧代-N-(哌啶-4-基甲氧基）-6-(磺基氧基）-1，6-二氮杂双环[3. 2. 1] 辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -7-氧代-N- ((3R，S)-哌啶-3-基甲氧基）-6-(磺基氧基）-1，6-二氮杂双环 [3·2· 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -7-氧代-N- ((2R，S)-哌啶-2-基甲氧基）-6-(磺基氧基）-1，6-二氮杂双环 [3·2· 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -7-氧代-N-[ (2S)-哌啶-2-基甲氧基]-6-(磺基氧基）-1，6-二氮杂双环 [3·2· 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -7-氧代-N-[ (2S)-哌啶-2-基甲氧基]-6-(磺基氧基）-1，6-二氮杂双环 [3·2· 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -7-氧代-N- {1- [ (2S)-哌啶-2-基]乙氧基} -6-(磺基氧基）-1，6-二氮杂双 环[3. 2. 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -N-(氮杂环庚烷-2-基甲氧基）-7-氧代-6-(磺基氧基）-1，6-二氮杂双环 [3·2· 1]辛-2-羧酰胺； (2S) -N- (2, 3-二氢-IH-吲哚-2-基甲氧基）-7-氧代-6-(磺基氧基）-1，6-二氮杂双 环[3. 2. 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -N- {[ (2R，S) -1，2, 3, 4-四氢-喹啉-2-基]甲氧基} -7-氧代-6-(磺基氧 基）-1，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R) -N- {[ (3S) -1，2, 3, 4-四氢-异喹啉-3-基]甲氧基} -7-氧代-6-(磺基氧 基）-1，6-二氮杂双环[3. 2. 1]辛-2-羧酰胺； (2S，5R