盐酸西那卡塞及其中间体化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及盐酸西那卡塞及其中间体化合物的合成方法。
【背景技术】
[0002] 西那卡塞盐酸盐(CinacalcetHy化ochloride),其化学名为;N-[l-R-(-)-(l-蔡 基)己基]-3-巧-(S氣甲基)苯基]-1-氨基丙焼盐酸盐,化学式为C2化2F3N?肥1,CAS号 为364782-34-3,其结构式如下:
[0003]
【主权项】
1. 盐酸西那卡塞中间体化合物间三氟甲基苯丙基溴的合成方法,其特征在于:它包括 如下操作步骤:
取式II化合物3-[3_ (三间氟甲基)-苯基]丙醇,加入溴化钾、氢溴酸、或溴化钾与氢 溴酸的混合物,相转移催化剂和浓硫酸,在内温20-100°C下反应,TLC跟踪监测直至反应结 束,取油层加入乙酸乙酯溶解,依次用水、碳酸氢钠、饱和氯化钠溶液洗涤,干燥,浓缩,然后 在真空度:40-100pa,外温:80-85°C,顶空温度:62-70°C,减压蒸馏,收集主馏分,即得式III 所示化合物间三氟甲基苯丙基溴。
2. 根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:所述相转移催化剂为四丁基溴化 铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基碘化铵或四乙基溴化铵,优选为四丁基硫酸氢铵;反应内温为 80-90°C;所述真空度为:60-80pa,外温为:82-84°C,顶空温度为:62-66°C。
3. 根据权利要求1或2所述的合成方法,其特征在于:所述相转移催化剂摩尔用量为 式II化合物的1%~10%,优选为3-8% ; 所述氢溴酸的摩尔用量为式II化合物的1-4倍,优选为1. 5-3倍; 所述浓硫酸的摩尔用量为式II化合物的1-4倍,优选为2-2. 5倍。
4. 根据权利要求1或3所述的合成方法,其特征在于:所述氢溴酸的质量百分比浓度 在48%以上,其浓度优选为48%。
5. -种盐酸西那卡塞的合成方法,其特征在于:它包括如下操作步骤: (1)
取式II化合物3-[3_ (三间氟甲基)-苯基]丙醇,加入溴化钾、氢溴酸、或溴化钾与氢 溴酸的混合物,相转移催化剂和浓硫酸,在内温20-100°C下反应,TLC跟踪监测直至反应结 束,取油层加入乙酸乙酯溶解,依次用水、碳酸氢钠、饱和氯化钠溶液洗涤,干燥,浓缩,然后 在真空度:40-100pa,外温:80-85°C,顶空温度:62-70°C,减压蒸馏,收集主馏分,即得式III 中间体化合物间三氟甲基苯丙基溴; (2)
取式III化合物、式IV化合物R- ( +M-萘乙胺、无机碱和催化剂,在35-80°C下反应, TLC追踪监测,待反应完全,反应液经过滤、浓缩,得到西那卡塞游离碱油状物,将油状物溶 于乙酸乙酯,酸碱洗涤,干燥,浓缩,得式V化合物西那卡塞游离碱; (3) 取式V化合物西那卡塞游离碱,加酸反应制备盐酸西那卡塞粗品; (4) 取盐酸西那卡塞粗品,精制,即得目标化合物盐酸西那卡塞。
6. 根据权利要求5所述的合成方法,其特征在于:步骤(2)中,所述催化剂包括碘化钠 或/和碘化钾,优选为碘化钾;反应所用溶剂为二甲亚砜、二甲基甲酰胺或乙腈,优选为乙 腈;所述无机碱为碳酸钠或/和碳酸钾,优选为碳酸钾;所述反应温度为:35-75°C,优选为: 60-70。。。
7. 根据权利要求5或6所述的合成方法,其特征在于:步骤(2)中,所述式IV化合物的 摩尔用量为式III化合物的1-1. 5倍,优选为1-1. 2倍; 所述式III化合物与碘化钾的摩尔用量比为400-500 :1,优选为420-450:1 ; 所述碳酸钾的摩尔用量为式III化合物的1-4倍,优选为1. 5-3倍。
8. 根据权利要求5所述的合成方法,其特征在于:步骤(3)的具体操作如下:将式V化 合物溶解,缓慢加入盐酸或氯化氢气体至pH〈2,充分反应后,过滤,收集固体,洗涤,干燥,即 得盐酸西那卡塞粗品; 步骤(4)的具体操作如下:取盐酸西那卡塞粗品,在有机溶剂或水合有机溶剂中重结 晶,即得盐酸西那卡塞纯品。
9. 根据权利要求8所述的合成方法,其特征在于:步骤(3)中,溶解式V化合物所用溶 剂为乙酸乙酯、乙醚或烃-乙酸乙酯混合溶剂,优选烃-乙酸乙酯混合溶剂;其中,所述烃选 自正戊烷、正己烷或正庚烷,优选为正己烷; 步骤(4)中,所述有机溶剂选自乙醇、乙腈、异丙醇、丙酮或乙酸乙酯,优选为乙腈。
10. 根据权利要求9所述的合成方法,其特征在于:步骤(3)中,所述溶剂的体积为式V 化合物质量的5-20倍,优选为8-17倍;烃与乙酸乙酯的体积比例为1-3:1,优选为2:1。
【专利摘要】本发明提供了盐酸西那卡塞中间体化合物间三氟甲基苯丙基溴及盐酸西那卡塞的合成方法。本发明通过对中间体化合物间三氟甲基苯丙基溴合成工艺的优化,明显提高了间三氟甲基苯丙基溴以及盐酸西那卡塞的收率和纯度,不仅保证了产品的质量,还显著提高了原料的利用率,有效降低了产品成本。
【IPC分类】C07C209-08, C07C17-16, C07C22-08, C07C211-30
【公开号】CN104774134
【申请号】CN201410010870
【发明人】余建红, 周武春, 叶兵, 刘忠荣
【申请人】成都自豪药业有限公司
【公开日】2015年7月15日
【申请日】2014年1月9日