一种酰肼类化合物及其在制备抗手足口病药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，设及一种酷阱类化合物及其在制备抗手足口病药物中 的应用。
【背景技术】
[0002] 手足口病是由肠道病毒引起的传染病，引发手足口病的肠道病毒有20多种（型）， 其中W柯萨奇病毒A16型（COXA16)和肠道病毒71型巧V71)最为常见。
[0003] 人类肠道病毒71型于1969年首次从加利福巧亚患有中枢神经系统疾病的婴儿粪 便标本中分离出来的，是引起婴幼儿手足口病化and-化otandmouthdisease，HFMD)主要 病原体之一，它是人类发现的一种新的肠道病毒。它是微小核糖核酸病毒科肠道病毒属的 一种，能引起W发热和手、足、口腔等部位的皮疹、瘤疹和瘤疹性咽峡炎为主要特征的急性 传染病，多发于4-5岁的孩子，多数患儿一周左右自愈，少数患儿可引起屯、肌炎、肺水肿、无 菌性脑膜脑炎等并发症。个别重症患儿病情发展快，导致死亡。目前缺乏有效治疗手足口 病药物，尤其是EV71抑制剂的缺乏使得设计、合成一系列新型有效的EV71抑制剂具有很大 的前景，同时也具有很大的挑战性。临床上主要采用对症和支持疗法用于治疗手足口病，而 现阶段关于新型EV71抑制剂的设计合成研究报道也很少，使得其具有很大的空间。
[0004]目前用于治疗EV71的药物主要分为W下S类；1、位点结合阻断剂，2009年在 《化化remedicine》杂志上，有学者报道了EV71的受体包括清道夫受体B2和P选择素糖 蛋白配体1 ;2、酶抑制剂W蛋白酶抑制剂3C为主，蛋白酶是微小核糖核酸病毒属病毒复制 所必需的特异性蛋白酶之一，同时对其基因组研究表明，编码3C蛋白酶的基因序列高度 保守，所W，3C蛋白酶就成为了抗小RNA病毒药物开发的重要的祀标。如依据3C蛋白酶 设计的潜力抗病毒物质芦平曲韦在临床上具有很好的效果；3、RNA干扰技术小干扰RNA在 感染的早期阶段能够有效地抑制病毒的复制，病毒感染能被针对病毒基因和相关宿主基因 的siRNA所阻断。临床数据分析，通过在人横纹肌肉瘤细胞上接种EV71，抗病毒结果显示 siRNA具有较强的抑制EV71复制的能力。
[0005] 虽然已有文献报道了不同结构的抗手足口病活性化合物及药物，但是真正能够临 床用于手足口病治疗的药物目前还没有，所有设计合成一系列新型的能够较好抑制肠道病 毒的活性化合物对于临床研制手足口病药物是十分有必要的。基于此，通过高内涵筛选技 术我们发现并合成了该种基于酷阱骨架的化合物作为EV71抑制剂。
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的技术问题是提供一种酷阱类化合物及其在制备抗手足口病药 物中的应用。
[0007] 本发明所提供的酷阱类化合物，具有W下通式所示的结构：
[0008]
【主权项】
1. 一种酰肼类化合物，具有如下通式所示的结构：
其中， R1 为 4-Me、4-〇Me、4-Et、4-〇Et、4-Pr、4-tBu或 4_NMe2; R2为 2, 6-Me2、2, 6-Cl2、2, 6-0Me2、2, 6-Br2、2, 6-卩2或 2-Me-6-Cl。
2. 权利要求1所述酰肼类化合物在制备抗手足口病药物中的应用。
3. 根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述酰肼类化合物为： N'-(2, 6-二甲基苯）-4_甲基苯甲酰肼、 N' -(2, 6-二甲基苯）-4_二甲氨基苯甲酰肼、 N' -(2, 6-二甲基苯）-4_甲氧基苯甲酰肼、 N'-(2, 6-二甲基苯）-4-乙基苯甲酰肼、 N' -(2, 6-二甲基苯）-4_丙基苯甲酰肼、 N' -(2, 6-二甲基苯）-4-叔丁基苯甲酰肼、 N'-(2, 6-二氯苯）-4_甲基苯甲酰肼、 N' -(2, 6-二氯苯）-4_二甲氨基苯甲酰肼、 N'-(2, 6-二氯苯）-4-乙基苯甲酰肼、 N'-(2, 6-二氯苯）-4-乙氧基苯甲酰肼、 N' -(2, 6-二氯苯）-4-丙基苯甲酰肼、 N' -(2, 6-二氯苯）-4-叔丁基苯甲酰肼、 N'-(2-氯-6-甲基苯）-4-甲基苯甲酰肼、 N' -(2-氯-6-甲基苯）-4-二甲氨基苯甲酰肼、 N'-(2-氯-6-甲基苯）-4-甲氧基苯甲酰肼、 N'-(2-氯-6-甲基苯）-4-乙氧基苯甲酰肼、 N' -(2-氯-6-甲基苯）-4-丙基苯甲酰肼、 N'-(2-氯-6-甲基苯）-4-叔丁基苯甲酰肼、 N'-(2-氯-6-甲基苯）-4_甲硫基苯甲酰肼、 N' -(2, 6-二甲氧基苯）-4-叔丁基苯甲酰肼、 N'-(2, 6-二溴苯）-4_甲基苯甲酰肼、 N' -(2, 6-二溴苯）-4-二甲氨基苯甲酰肼、 N' -(2, 6-二溴苯）-4-甲氧基苯甲酰肼、 N' -(2, 6-二溴苯）-4-乙基苯甲酰肼、 N' -(2, 6-二溴苯）-4-乙氧基苯甲酰肼、 N' -(2, 6-二溴苯）-4-丙基苯甲酰肼、 N' -(2, 6-二溴苯）-4-叔丁基苯甲酰肼、 N' -(2, 6-二氟苯）-4_二甲氨基苯甲酰肼、 N' -(2, 6-二氟苯）-4-甲氧基苯甲酰肼、 N'-(2, 6-二氟苯）-4-乙氧基苯甲酰肼、 N' - (2, 6-二氟苯）-4-丙基苯甲酰肼或N' - (2, 6-二氟苯）_4_叔丁基苯甲酰餅。
4. 权利要求1所述酰肼类化合物在制备肠道病毒EV71抑制剂上的应用。
5. -种抗手足口病药物组合物，包含权利要求1所述的化合物和一种或多种药学上可 接受的助剂。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体公开了一种酰肼类化合物。采用有机弱碱催化的苯甲酰氯和苯肼盐酸盐的缩合反应制备了这种酰肼类衍生物。细胞毒性和抗EV71活性结果表明：合成的化合物大多数都具有很好抗EV71活性，显示此类化合物在制备抗手足口病药物中的应用前景。
【IPC分类】A61P31-14, C07C241-04, C07C243-38, A61K31-165
【公开号】CN104774159
【申请号】CN201510196726
【发明人】周海兵, 吴叔文, 韩欣, 田波, 舒红兵, 吴浩明
【申请人】武汉大学
【公开日】2015年7月15日
【申请日】2015年4月23日