2-(2-苄亚肼基)-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑及其制备与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类新化合物的制备与应用，具体是2- (2-予亚脱基)-5- (1，2,4-H 哇-1-基）喔哇的制备及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。
【背景技术】
[000引流感病毒表面有两种糖蛋白；血凝素（HA)和神经氨酸酶（NA)。由于NA在流感病 毒的变异过程中具有相对保守性，使其成为设计、合成抗流感药物非常好的祀标。NA是一 种磨茹云状的包膜糖蛋白，由453~466个氨基酸组成，其结构分头部和颈部，头部含酶，具 抗原性，颈部有疏水区，使之易于插入双层脂质膜中。NA可催化裂解宿主细胞表面糖蛋白 末端的N-己醜氨基神经氨酸酶，释放出成熟的流感病毒体，并阻止新病毒体的聚集。此外， NA通过改变表面糖蛋白HA的碳水化合物部分，增强毒性，促进病毒从受感染的宿主细胞中 释放，引起或加重流感症状。因此，NA抑制剂可通过抑制NA活性来抑制流感病毒复制和毒 性。
[0003] 人感染禽流感，是由禽流感病毒引起的人类疾病。流感病毒一般可分为A型、B型 和C型，其中A型即通常所说的禽流感，对人及多种动物有致病力。A型流感病毒的抗原变 异性最强，常根据HA和NA抗原性的不同将其分为16个HA亚型（Hi~Hie)和9个NA亚型 (Ni~吨）。至今发现能直接感染人的禽流感病毒亚型有出sNi、H,Ni、吊馬、H7N3、H7N7、&馬和 H机亚型。其中，高致病性H术亚型于1997年在香港首次发现能直接感染人类，自2003年 7月W来，该病情呈现前所未有的暴发，波及亚洲、北美洲、欧洲和非洲17个国家和地区，造 成数百人感染及死亡，直接经济损失高达100亿美元。2003年3月，荷兰发生H7N7型禽流 感并波及整个欧洲，人类感染者达83例，不仅造成了人类的伤亡，同时重创了家禽养殖业。 2009年3月底，墨西哥暴发人感染HiNi型猪流感疫情并扩散到世界各地，据世界卫生组织 于2010年2月26日发布的甲型HiNi流感全球情况报告，至少有213个国家和地区的16226 例病人死于该场大流感。经过基因序列分析，HiNi型病毒包含人流感病毒、北美禽流感病毒 和北美、欧、亚猪流感病毒基因片段，为几种不同物种流感病毒的混合毒株，而非单独一种 猪流感或禽流感病毒。2013年3月，我国首次发现人感染H,Ng禽流感病例，截止2013年12 月26日，世界卫生组织公布的H7N9禽流感确诊148人，死亡43人。
[0004] 神经氨酸酶（NA)抑制剂是抗A型流感病毒的第一线药物。神经氨酸酶（NA)抑 制剂有Zanamivir、Oseltamivir和Peramivir等类型化合物，其中Oseltamivir应用广 泛。但研究已发现一些病毒株对化eltamivir产生了耐药性，因此迫切需要研究新型抗 A型流感病毒药。中国专利描述了喔嗦类和鱼藤环丙醜胺作为抗流感病毒神经氨酸酶抑 制剂的应用；（1) 4-叔下基-6-苯基-2-氨基-6H-1，3-喔嗦盐的制备方法与医药用途， 化200910043678. 7, 2010.8. 18 授权；（2)4-烷基-6-芳基-2-醜氨基-1，3-喔嗦-5-甲酸 醋及其制备方法与应用，化201010225483. 7, 2012. 3. 14授权；（3)4-烷基-6-芳基-5-己 醜基-1，3-喔嗦作为制备神经氨酸酶抑制剂的应用，化201110077574. 5,2013. 2. 27授权；
[4] 鱼藤环丙醜胺及其制备方法与应用，化201110226848. 2, 2013. 3. 20授权。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供化学结构式I所示2- (2-予亚脱基）-5- (1，2,4-H 哇-1-基）喔哇或其盐：
[0006]
【主权项】
1. 化学结构式I所示的2- (2-苄亚肼基）-5- (1，2,4-三唑-1-基）噻唑或其盐：
其中，R选自：氢、氘、Ci~C2烷基、C3~C4直链或支链烷基；X\X5选自：氢、氘、Q~C2烷基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基；X2、X4选自：氢、氘、Q~C2烷基、C3~C4直 链或支链烷基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基；X3选自：氢、氘、烷基、羟基、甲 氧基、乙氧基、氟、氯、溴或硝基；盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯 磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
2. 权利要求1所述的2- (2-苄亚肼基）-5- (1，2,4-三唑-1-基）噻唑，其特征在于 它选自下列化合物：
3. 权利要求1所述的2- (2-苄亚肼基）-5- (1，2,4-三唑-1-基）噻唑的盐，其特征 在于它选自：2_[2-(4-氟苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-(1，2,4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐、 2-[2- (4-氯苄亚肼基）]-4-叔丁基-5- (1，2,4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐、2-[2- (2,4-二 氯苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-(1，2,4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐、2-[2-(4-硝基苄亚肼 基）]-4-叔丁基-5- (1，2,4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐、2-[2- (4-甲基苄亚肼基）]-4-叔 丁基-5- (1，2,4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐、2-[2- (4-羟基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5- (1， 2,4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐、2-[2-(2-硝基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-(1，2,4-三 唑-1-基）噻唑氢溴酸盐、2-[2- (2-羟基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5- (1，2,4-三唑-1-基） 噻唑氢溴酸盐、2-[2- (2-氯-5-硝基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5- (1，2,4-三唑-1-基）噻唑 氢溴酸盐、2-[2-(3-硝基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-(1，2,4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐、 2-[2- (2-羟基-3, 5-二碘苄亚肼基）]-4-叔丁基-5- (1，2,4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐、 2-[2- (2-羟基-3, 5-二溴苄亚肼基）]-4-叔丁基-5- (1，2,4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐、 2-[2- (2-羟基-3, 5-二氯苄亚肼基）]-4-叔丁基-5- (1，2,4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐、 2-[2-(3-甲氧基-4-羟基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-(1，2,4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐 或2-[2-(2-甲氧基苄亚肼基）]-4-叔丁基-5-(1，2,4-三唑-1-基）噻唑氢溴酸盐。
4. 权利要求1或2所述的2- (2-苄亚肼基）-5- (1，2,4-三唑-1-基）噻唑的制备方 法，其特征在于它的制备反应如下：
反应式中，X选自溴、氯、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或对甲苯酰氧基；R、X:~X5的定义如 权利要求1所述。
5. 权利要求1或2所述的2- (2-苄亚肼基）-5- (1，2,4-三唑-1-基）噻唑或其盐在 制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。
【专利摘要】本发明涉及化学结构式I所示的2-（2-苄亚肼基）-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑或其盐：其中，R选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；X1～X5选自：氢、氘、C1～C2烷基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基；2-（2-苄亚肼基）-5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。
【IPC分类】A61P31-16, C07D417-04
【公开号】CN104774199
【申请号】CN201410009198
【发明人】胡艾希, 叶姣, 孙晓潇, 刘艾琳, 连雯雯
【申请人】湖南大学
【公开日】2015年7月15日
【申请日】2014年1月9日