用于制备(1s,4s,5s)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛烷-7-酮的方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种改进的且在工业上有利的用于制备式（I)的 (1S，4S，5S)-4-漠-6-氧杂二环巧.2. 1]辛烧-7-酬的方法；
【主权项】
1. 一种用于生产由下式⑴表示的（1S，4S，5S)-4-溴-6-氧杂二环[3. 2. 1]辛 烷-7-酮的方法：
所述方法包括，在有选自氧化钙或氢氧化钙的碱存在下，在有机溶剂中，用N-溴琥珀 酰亚胺或1，3_二溴-5, 5-二甲基乙内酰脲作为溴化剂，处理由下式（II)表示的（1S)-环 己-3-烯-1-甲酸：
(1) 一种用于生产由下式⑴表示的（lS，4S，5S)-4-溴-6-氧杂二环[3. 2. 1]辛 烷-7-酮的方法：
所述方法包括，在有选自氧化钙或氢氧化钙的碱存在下，在选自二氯甲烷、甲苯、四 氢呋喃、乙酸乙酯、己烷、环戊基甲基醚（CPME)或其混合物的溶剂中，用N-溴琥珀酰亚 胺或1，3-二溴-5, 5-二甲基乙内酰脲作为溴化剂，处理由下式（II)表示的（1S)-环 己-3-烯-1-甲酸：
2. 根据权利要求1所述的生产方法，其中溴化剂是N-溴琥珀酰亚胺。
3. -种用于生产{(lR，2S，5S)-2-氨基_5_[(二甲基氨基）羰基]环己基}氨基甲酸 叔丁酯草酸盐的方法： 所述方法使用通过根据权利要求1所述的方法生产的（1S，4S，5S) -4-溴-6-氧杂二环 [3. 2. 1]辛烷-7-酮（I)，且包括下述步骤a)和b): a) 用二甲胺的水溶液处理通过根据（1)所述的生产方法生产的 (IS, 4S, 5S)_4_溴-6-氧杂二环[3. 2. 1]辛烧-7-酮（I)，随后与氨水反应，随后与二碳 酸二叔丁酯反应，并进一步与甲磺酰氯反应，得到甲磺酸（1R，2R，4S) -2-叔丁氧基羰基氨 基-4-二甲基氨甲酰基-环己基酯， b) 用叠氮化钠处理甲磺酸（lR，2R，4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨甲酰 基-环己基酯，随后在有钯-炭和甲酸铵存在下对得到的化合物进行氢解并使得到的化合 物与草酸反应，得到{(lR，2S，5S)-2-氨基_5_[(二甲基氨基）羰基]环己基}氨基甲酸叔 丁酯草酸盐。
4. 一种用于生产^-(5-氯吡啶-2-基）-N2-((lS，2R，4S)-4-[(二甲基氨基）羰 基]-2-{[(5-甲基-4, 5, 6, 7-四氢噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）羰基]氨基}环己基）乙 烷二酰胺对甲苯磺酸盐一水合物的方法： 所述方法使用通过根据权利要求1所述的方法生产的（1S，4S，5S) -4-溴-6-氧杂二环 [3. 2. 1]辛烷-7-酮⑴且包含下述步骤a)至e): a) 用二甲胺的水溶液处理通过根据（1)所述的生产方法生产的 (IS, 4S, 5S)_4_溴-6-氧杂二环[3. 2. 1]辛烧-7-酮（I)，随后与氨水反应，随后与二碳 酸二叔丁酯反应，并进一步与甲磺酰氯反应，得到甲磺酸（1R，2R，4S) -2-叔丁氧基羰基氨 基-4-二甲基氨甲酰基-环己基酯， b) 用叠氮化钠处理甲磺酸（lR，2R，4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨甲酰 基-环己基酯，随后在有钯-炭和甲酸铵存在下对得到的化合物进行氢解并使得到的化合 物与草酸反应，得到{(lR，2S，5S)-2-氨基_5_[(二甲基氨基）羰基]环己基}氨基甲酸叔 丁酯草酸盐， c) 在有三乙胺存在下使{(lR，2S，5S)-2-氨基_5_[(二甲基氨基）羰基]环己基} 氨基甲酸叔丁酯草酸盐与[5-氯吡啶-2-基]氨基](氧代）乙酸乙酯盐酸盐反应，得到 [(1R, 2S, 5S) _2_( {[ (5-氯R比啶-2-基）氨基](氧代）乙酰基}氨基）_5_(二甲基氨基羰 基）环己基]氨基甲酸叔丁酯， d) 使用甲磺酸从[(1R，2S，5S)-2-({[ (5-氯吡啶-2-基）氨基](氧代）乙酰基}氨 基）-5-(二甲基氨基羰基）环己基]氨基甲酸叔丁酯去保护叔丁氧基羰基，随后使所述去 保护的化合物与5-甲基-4, 5, 6, 7-四氢[1，3]噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-甲酸盐酸盐或 它的活化的醋反应，得到N1- (5-氯P比啶_2_基）-N2- ((IS, 2R, 4S) _4_[(二甲基氨基）幾 基]-2-{[(5-甲基-4, 5, 6, 7-四氢噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）羰基]氨基}环己基）乙 烷二酰胺， e) 在乙醇水溶液中用对甲苯磺酸处理^(5-氯吡 啶-2-基）_#-((15,21?，45)-4-[(二甲基氨基）羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢 噻挫并[5, 4_c]吡啶-2-基）幾基]氨基}环己基）乙烧二酰胺，得到N1- (5-氯P比 啶-2-基）_#-((15,21?，45)-4-[(二甲基氨基）羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑 并[5, 4-c]吡啶-2-基）羰基]氨基}环己基）乙烷二酰胺对甲苯磺酸盐一水合物。
【专利摘要】本发明涉及一种改进的且在工业上有利的用于制备由下式(I)表示的(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛烷-7-酮的方法，该化合物在艾多沙班的合成中是一种关键中间体，所述艾多沙班是表现出对活化的凝血因子X(也被称作活化的因子X或FXa)的抑制作用的化合物，且可以用作血栓性疾病的预防和/或治疗药物。所述方法包括，在有选自氧化钙或氢氧化钙的碱存在下，在选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、己烷类、环戊基甲基醚(CPME)或其混合物的溶剂中，使式(II)的(1S)-环己-3-烯-1-甲酸与选自N-溴琥珀酰亚胺或1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲的溴化剂反应，得到式(I)的(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛烷-7-酮。
【IPC分类】C07D513-04, C07D307-94
【公开号】CN104781244
【申请号】CN201380061138
【发明人】中村嘉孝, K.M.穆科斯, M.I.伊纳姆达
【申请人】第一三共株式会社
【公开日】2015年7月15日
【申请日】2013年11月22日
【公告号】CA2891932A1, EP2922833A1, US20150239909, WO2014081047A1