羟基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶甲酰胺及其作为可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的用图

文档序号:8460207阅读:416来源:国知局
羟基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶甲酰胺及其作为可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的用图
【专利说明】超基取代的咪睡并[1,2-a][]比惦甲醜胺及其作为可溶性鸟 音酸环化酶刺激剂的用途
[0001] 本申请设及新型取代咪挫并[1,2-a]化晚-3-甲酯胺、它们的制备方法、它们单独 或组合用于治疗和/或预防疾病的用途W及它们用于制备治疗和/或预防疾病,特别是治 疗和/或预防屯、血管疾病用的药剂的用途。
[0002] 哺乳动物细胞中最重要的细胞传输系统之一是环单磯酸鸟巧(cGMP)。其与从内皮 中释放并传递激素和机械信号的一氧化氮(NO) -起形成NO/cGMP系统。鸟巧酸环化酶催 化由=磯酸鸟巧(GTP)生物合成cGMP。迄今已知的该一家族的代表可W根据结构特征和根 据配体类型分成两类:可被钢尿肤刺激的微粒鸟巧酸环化酶和可被NO刺激的可溶性鸟巧 酸环化酶。可溶性鸟巧酸环化酶由两个亚单元组成并且最大可能每个异二聚体含有一个血 红素,其是调节中屯、的一部分。后者是活化机理的中屯、环节。NO能够结合至血红素的铁原 子并因此显著增加酶的活性。相反,不含血红素的制剂不能由NO激发。一氧化碳(C0)也 能连接到血红素的中屯、铁原子上,其中由C0带来的激发作用明显地小于NO。
[0003] 通过形成cGMPW及由此产生磯酸二醋酶、离子通道和蛋白质激酶的调节,鸟巧酸 环化酶在多种生理学过程中起到关键作用,特别是在平滑肌细胞的舒张和增殖、血小板凝 集和-粘连、神经元的信号传送中W及在由上述过程的素乱所引起的病症中。在病理生理 学条件下会抑制NO/cGMP系统,该可导致例如高血压、血小板活化、增加的细胞增殖、内皮 机能障碍、动脉粥样硬化、屯、绞痛、屯、力衰竭、屯、肌梗死、血栓形成、中风和性功能障碍。
[0004] 在生物体中影响cGMP信号通道的、目的在于不依赖于NO治疗此类疾病的可能性 因为其可预期的高效率和小的副作用是一种大有希望的方法。
[0005] 迄今仅使用其作用基于NO的化合物如有机硝酸盐用于治疗性激发可溶性鸟巧酸 环化酶。NO由生物转化产生并通过攻击血红素的铁-中屯、原子而活化可溶性鸟巧酸环化 酶。除副作用之外,耐受性的发展也是该治疗方法的关键缺点之一。
[0006] 近年来已经描述了直接(即不预先释放NO)刺激可溶性鸟巧酸环化酶的一些物质, 例如3-巧'-哲基甲基-2'-快喃基)-1-苄基嘲挫[¥(:-1;胖11等人,公700^/ 84 (1994), 4226;Millsch等人,公rit乂化a/macoy. 120 (1997), 681]、脂肪酸[Goldberg等人, 乂公如7.。£皿252 (1977),1279]、六氣磯酸二苯基舰鐵[Pettibone等人,乂 化116 (1985),307]、异甘草素[化等人,公rit乂化114 (1995), 1587]W及各种取代化挫衍生物(WO98/16223)。
[0007]尤其在EP0 266 890-A1、WO89/03833-A1、JP01258674-A[参见。細?. 心占化 112:178986]、W0 96/34866-AUEP1 277 754-AUW0 2006/015737-AUW0 2008/008539-A2、W0 2008/082490-A2、W0 2008/134553-AUW0 2010/030538-A2 和WO 2011/113606-Al中描述了可用于治疗疾病的各种咪挫并[l,2-a]化晚衍生物。
[0008] 本发明的目的是提供用作可溶性鸟巧酸环化酶的刺激物并因此适用于治疗和/ 或预防疾病的新型物质。
[0009] 本发明提供通式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐 和N-氧化物和盐的溶剂合物
【主权项】
1.式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶 剂合物
其中 A代表 012、002或01(013), R1代表(C4_C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、吡啶基或苯基, 其中(c4-c6)-烷基可以被氟取代最多六次, 其中(c3-c7)-环烷基可以被1至4个彼此独立地选自氟、三氟甲基和(Ci-C;)-烷基的 取代基取代, 其中吡啶基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基和(q-C;)-烷基的取代基取 代, 且 其中苯基可以被1至4个彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、 烷基、(C3_C6)-环烷基、烷氧基、二氟甲氧基和二氟甲氧基的取代基取代或 在苯基的两个相邻碳原子处被二氟亚甲二氧基桥取代, R2代表氢、(C「(;)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基, R3代表下式的基团
其中 *代表与羰基的连接点, L1AR表键或(cfC4)-链烷二基, 其中(crc4)-链烷二基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(Ci-C;)-烷基、 (C3-C7)-环烷基、羟基和(CrC4)-烷氧基的取代基取代, L1B代表键或(C「C4)-链烷二基, 1^代表键或(CfC4)-链烷二基, 其中(CrC4)-链烷二基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(Q-C;)-烷基、 (C3-C7)-环烷基、羟基和(CrC4)-烷氧基的取代基取代, R7代表氢、(CrQ)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(Q-C;)-烷 氧基羰基、5-或6-元杂芳基或苯基, 其中沁-(:6)-烷基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲 氧基、羟基、(Q-C;)-烷氧基、(Q-C;)-烷氧基羰基、(Q-C;)-烷基硫基、(Q-C;)-烷基磺酰 基、苯基、苯氧基和苄氧基的取代基取代, 其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1至3个卤素取代基取代, 其中(C3-C7)_环烷基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(Q-C;)-烷基、 (Ci_C4)-烷氧基和(Ci_C4)-烷基横酰基的取代基取代, 且 其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1至3个彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、 (Ci_C4)-烷基、(Ci_C4)-烷氧基和(Ci_C4)-烷基横酰基的取代基取代, R8代表氢或(CrC4)-烷基, 其中沁-(;)-烷基可以被羟基取代, 或 R7和R8与它们键接的碳原子一起形成3-至7-元碳环或4-至7-元杂环, 其中所述3-至7-元碳环和所述4-至7-元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自 氟和(Ci_C4)-烷基的取代基取代, R9代表氢、(CrQ)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(Q-C;)-烷 氧基羰基、5-或6-元杂芳基或苯基, 其中沁-(:6)-烷基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲 氧基、羟基、(Q-C;)-烷氧基、(Q-C;)-烷氧基羰基、(Q-C;)-烷基硫基、(Q-C;)-烷基磺酰 基、苯基、苯氧基和苄氧基的取代基取代, 其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1至3个卤素取代基取代, 其中(C3-C7)_环烷基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C「C4)-烷基和 (Q-C;)-烷氧基的取代基取代, 且 其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1至3个彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、 (Ci_C4)-烷基、(Ci_C4)-烷氧基和(Ci_C4)-烷基横酰基的取代基取代, R1Q代表氢或(CrC4)-烷基, 其中沁-(;)-烷基可以被羟基取代, 或 R9和R1(1与它们键接的碳原子一起形成3-至7-元碳环或4-至7-元杂环, 其中所述3-至7-元碳环和所述4-至7-元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自 氟和(Ci_C4)-烷基的取代基取代, 条件是基团R7和R9两者不同时代表苯基, 或 R7和R9与它们各自键接的碳原子以及基团L1B-起形成5-至10-元碳环, 条件是不多于一个基团对R7和R8、R9和R1(1以及R7和R9同时形成碳环或杂环, L2代表直链(C2-C4)-链烷二基, L3代表直链(C2-C4)-链烷二基, R4代表氢, R5代表氢、卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(Cft;)-烷基、(C3-C7)-环烷基、 (C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(Q-C;)-烷氧基、氨基、4-至7-元杂环基或5-或 6-元杂芳基, R6代表氢、氰基或卤素。
2.根据权利要求1的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物,其中 A代表 012、002或01(013), R1代表苯基, 其中苯基在苯基的2个相邻碳原子上被二氟亚甲二氧基桥取代, R2代表氢、(C「(;)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基, R3代表下式的基团
其中 *代表与羰基的连接点, L1AR表键或(CfC4)-链烷二基, 其中(CrC4)-链烷二基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(Q-C;)-烷基、 (C3-C7)-环烷基、羟基和(CrC4)-烷氧基的取代基取代, L1B代表键或(C「C4)-链烷二基, 1^代表键或(CfC4)-链烷二基, 其中(CrC4)-链烷二基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(Q-C;)-烷基、 (C3-C7)-环烷基、羟基和(CrC4)-
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