用于治疗过度增殖性障碍的取代的吲唑-吡咯并嘧啶的制作方法
【专利说明】用于治疗过度增殖性障碍的取代的呀畦-g比咯并峰惦
[0001] 本发明涉及如同本文描述和定义的通式I的取代的嘲I坐-化咯并喀陡化合物、审U 备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合 物和组合、和所述化合物用于制备治疗或者预防疾病，特别是过度增殖性和/或血管生成 性障碍的药物组合物的用途，W单独试剂或者与其它活性成分的组合的形式。
[0002] 发明背景 本发明涉及抑制MKNKU敦酶(也称为MAP激酶相互作用激酶，Mnkl)和/或MKNK2激酶 (也称为MAP激酶相互作用激酶，Mnk2 )的化学化合物。
[0003] 人类MKNK包含四种由两种基因（基因符号MKNK1和MKNK2)通过可变剪接而编码 的蛋白质的组。b?型缺乏位于C-末端的MAP激酶结合域。MKNK1和MKNK2的催化域是 非常类似的，并且在子域VII中含有独特的DFD(Asp-Phe-Asp)基序，在其它蛋白激酶中 通常是DFG(Asp-Phe-Gly)，并且表明变更ATP结合[Jauch等，Structure13,1559-1568， 2005 和化udi等，EMB0J25,4020-4032, 2006]。MKNKla结合并且由E服和p38MP激酶 活化，而不由JM1活化。瓶;^1(23结合并且仅由;目服活化。瓶;^1(化在所有条件下具有低活 性，并且MKNK化具有基础活性，独立于E服或者的8MAP激酶出uxadeM等，化ontiersin Bioscience5359-5374,日月 1 日，200引。
[0004]MKNK己被证实憐酸化真核起始因子4E(eIF4E)、异质性核RNA-结合蛋白A1 (hnRNPA1)、多聚喀陡序列结合蛋白相关性剪接因子（PSF)、细胞质磯脂酶A2 (CPLA2)和 Sprouty2化SPRY2)[BuxadeM等，FrontiersinBioscience5359-5374,5月 1 日，2008]。
[0005] eIF4E是在多种癌中扩增的致癌基因，并且仅通过MKNK蛋白磯酸化，如K0-小鼠 研究所示皮onicek等，Cell切cle7:16,2466-2471,2008;Ueda等，MolCellBiol24， 6539-6549, 2004]。eIF4E在使细胞mRNA翻译方面发挥关键作用。eIF4E结合细胞raMA 的5'端处的7-甲基鸟巧帽，并且将它们递送至核糖体作为eIF4F复合物的--部分，该复 合物还包括eIF4G和eIF4A。尽管所有的加帽mRNA需要eIF4E进行翻译，但mRNA池异 常地依赖于升高的eIF4E活性W进行翻译。这些所谓的"弱mRNA"通常由于它们的长且复 杂的5'UTR区域而被更低效率地翻译，并且它们编码在恶性肿瘤所有方面均发挥重耍作用 的蛋白，包括VEGF、FGF-2、c-Myc、细胞周期蛋白DU生存素、B化-2、M化-1、MMP-9、己酷肝 素酶等。eIF4E的表达和功能在多种人类癌症中升高，并且直接与疾病进展相关怔onicek 等，Cell切cle7:16，2466-2471，2008]。
[0006] MKNK1和MKNK2是仅有的已知在Ser209处磯酸化eIF4E的激酶。整体翻译速率 不受eIF4E憐酸化的影响，但已经表明，eIF4E磯酸化促进最终能使"弱mRNA"被更有效 地翻译的多核糖体形成（即在单个mRNA上的多个核糖体）[BuxadeM等，化ontiersin Bioscience5359-5374，5月 1 日，2008]。或者，由MKNK蛋白磯酸化eIF4E可促进eIF4E从 5'帽释放，使得48S复合物能沿"弱mRM"移动，L义定位起始密码子巧lagxlenSP和化llis AE,NatRevClinOncol. 8 巧）：280-91，2011]。因此，增加的eIF4E磯酸化预示了非 小细胞肺癌患者的较差预后[Yoshizawa等，ClinCancerRes. 16(1): 240-8, 2010]。 其它数据表明，MKNKl在致癌作用中的功能性作用，因为在小鼠胚胎成纤维细胞中的组成 性激活MKNKU而非激酶死亡MKNKl)的过表达促进了肿瘤形成IX'hrestensen C. A.等，Genes Cells 12，1133 - 1140，2007]。此外，增加的MKNK蛋白磯酸化和活性在乳腺癌中 与肥R2的过表达相关[01巧3160360，(：.4.等，J. Biol. Chem. 282，4243 - 4252，2007]。 在将E u -Myc转基因造血干细胞用于在小鼠中产生肿瘤的模型中，组成性激活（而非激酶 死亡）的MKNK1也促进了肿瘤生长。当分析具有S209D突变的eIF4E时，得到了类似的结 果。S209D突变模拟了在MKNK1磯酸化位点处的磯酸化。相反，eIF4E的不可憐酸化形式 减弱了肿瘤生长[WendelHG等，GenesDev. 21 (24):3232-7，2007]。阻断eIF4E憐酸化 的选择性MNK抑制剂在体外诱导了细胞调亡并抑制了癌细胞的增殖和软琼脂生长。这种 抑制剂还抑制了实验性B16黑素瘤肺转移的生长（outgrowth) 及皮下肥T116结肠癌异 种移植肿瘤的生长，而不影响体重怔onicek等，Cancer Res. 71巧）：1849-57，2011]。通 过免疫组织化学来筛选膜腺导管腺癌患者群，证实了eIF4E憐酸化与发病级别、疾病早发 和较差的预后相关联。此外，基平临床前体外发现提出，MNK/eIF4E通路代表由膜腺导管腺 癌细胞为承受化疗治疗(例如吉西他滨）所使用的逃脱途径（escape route) [Adesso L等， 化cogene. 2012, 7月16日]。此外观察到，雷帕霉素通过MKNK依赖性机制，在多发性骨髓 瘤细胞系和初级样本中激活MKNK1激酶活性。MKNK活性的药理学抑制或者MKNK1的基因沉 默阻碍了rapalog诱导的C可lyc IRES活性的上调。尽管单独使用的雷帕霉素几乎不影响 myc蛋白的表达，但是当与MKNK抑制剂组合时，去掉myc蛋白表达。这些数据对于与mTOR 抑制剂的联合治疗的治疗性靴向MKNK激酶提供了基本原理[Shi Y等，化cogene. 2012, 2 月27日]。总之，经由MKNK蛋白活性的eIF4E憐酸化能促进细胞增殖和存活，并对于恶性 转化而言至关重耍。MKNK活性的抑制可W提供易平掌控的癌症治疗方法。
[0007]取代的嘲嗤-化咯并喀陡化合物已公开于现有技术中用于治疗或预防不同的疾 病； US 2011/0160203 A1 (ArQule)提出了取代的化咯并-氨基喀畦化合物作为抗有丝分 裂试剂。该美国专利申请的权利耍求1的通式I尤其涵盖嘲煙-化咯并喀暖化合物。仅公 开了嘲P坐-化咯并喀陡化合物的--个具体实例(参见第93页)。因此在下文中，不要求保护 该化合物。
[0008] W0 2008/006547 (Develogen)涉及化咯并嚼唆化合物及其用于治疗疾病的用途， 其可W通过抑制激酶活性Mnkl和/或Mnk2来影响。该PCT专利申请的权利耍求1的通式 (1)不涵盖本发明的嘲嗤-化咯并喀晚化合物。在权利要求18和19中公开了-??个单独的 嘲嗤-化咯并喀晚化合物。该化合物的化咯并喀随核在五元环处未被取代。根据说明书第 37页的最后一句，发明的特别优选的化合物在抑制Mnk 1和/或Mnk 2激酶活性的体外生 物筛选测定中显示了低于10剛的IC。。值。相比于在该PCT申请的说明书的第9页上对于 C'GP052088报道的70 nM的IC'5。值，10剛的值是相当高的。W0 2008/006547既没教导也 未建议本发明的取代的嘲嗤-化咯并喀捉化合物及其对于MKNK1和/或MKNK2的出色的抑 制效果。
[0009] W01998/23613 A1涉及作为EGFR抑制剂的稠合双环喀陡衍生物。该PCT专利申请 的权利要求1的通式I尤其涵盖了嘲嗤-化咯并喀陡化合物，然而不存在公开于所述专利 申请中的嘲嗤-化咯并喀随化合物的具体实例。
[0010] W01996/40142 A1涉及作为EGFR抑制剂的杂环稠合的嚼唆衍生物。该PCT专利申 请的权利要求1的通式I尤其涵盖了嘲p坐-化咯并喀陡化合物。仅公开了嘲嗤-化咯并喀 随化合物的一个具体实例（实施例10)。该化合物的化咯并喀晚核在五元环处未被取代。
[0011]W02003/013541A1被及作为EGFR抑制剂的7//-邮咯并口，3 喀巧衍生物。该 PCT专利申请的权利耍求1的通式I尤其涵盖了嘲I坐-化咯并喀陡化合物，然而不存在公开 于所述专利申请中的嘲P坐-化咯并喀晚化合物的具体实例。
[0012] US2012/0149902涉及作为肥R2抑制剂的化咯并[2, 3-d喀随衍生物。该美国专 利申请的权利要求1的通式I尤其涵盖了吗I挫-化咯并喀陡化合物。在所述专利申请的说 明书中公开了嘲睡-化咯并喀陡化合物的两个单独的实例（实施例1-9,参照实施例6-5)， W下不要求保护该化合物。
[0013]W02007/117465A2公开了抑制一种或者多种受体、或非受体、酪氨酸或丝氨酸/ 苏氨酸激酶的嘲P坐化合物。该PCT专利申请的权利要求1的通式（I)尤其涵盖了嘲挫-化 咯并喀陡化合物。该PCT专利申请公开了两个嘲嗤-化咯并喀陡化合物，其在化咯并喀陡 核的五元环处带有取代基(实施例#3)，因此til下不要求保护该化合物。
[0014] W0 2006/017443A2公开了作为不同激酶的抑制剂的芳基-氨基取代的化咯并喀 唆化合物。未提及MKNK1和/MKNK2。该PCT专利申请的权利要求1的通式I尤其涵盖了吗I 睡-化咯并喀陡化合物。在该PCT专利申请中公开了一些嘲睡-化咯并喀陡化合物，其在 化咯并喀陡核的五元环处带有取代基。本发明的化合物不要求保护这些化合物。
[0015] 因此，上述现有技术未描述本文定义的本发明的通式I的具体取代的嘲嗤-化咯 并喀陡化合物或其立体异构体、互变异构体、N?氧化物、水合物、溶剂合物、或盐或它们的混 合物，如本文描述和定义的和如下文称为"本发明化合物"的，或者它们的药理学活性。
[0016] 如今已发现，本发明的所述化合物具有令人惊奇和有利的性能，并且这构成本发 明的基础。
[0017] 特别地，令人惊奇地已发现本发明的所述化合物有效地抑制MKNK1激酶，并且可 W因此用于治疗或者预防不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或 者不适当的细胞炎性反应的疾病，或者伴随着不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当 的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病，特别是其中不受控的细胞生长、增殖 和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应由MKNK1激酶介导的疾病， 例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋己 瘤、头颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑转移、胸部肿瘤包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤、胃肠 肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤包括腎肿瘤、膀脫肿瘤和前列 腺肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移。 发明抢I要
[0018] 本发明涵盖通式I的化合物；
【主权项】
1.通式I的化合物：
其中： Rla表示氢原子或者卤素原子或者氰基-、ci-Cr烷基-或者卤代烷基-基团； Rlb表示氢原子或者卤素原子或者羟基-、氰基-、c「c6-烷基-、卤代-Ci-t;-烷基-、CfCg-烷氧基-、卤代-CfCg-烷氧基-、C3_C7-环烷基氧基-、（3至10兀杂环烷基）-〇-、-NR5aR5b、-SCF3或者-SF5基团； Rlc；表示氢原子或者卤素原子或者羟基-、氰基-、Ci-C；-烷基-、卤代-CfC6-烷基-、 (]厂C6-烷氧基-、卤代-(]厂C6-烷氧基-、C3-C7-环烷基氧基-、（3至10兀杂环烷基）-0-、-NR5aR5b、-SCF3或者-SF5基团； 尺^表不氢原子或者南素原子或者羟基_、氛基_、C「Cg-烷基-、南代-(^-Cg-烷