5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸衍生物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，特别涉及丙型肝炎病毒NS5A抑制剂中间体5-氮杂螺 [2. 4]庚烷-6-甲酸衍生物的合成方法。
【背景技术】
[0002] 丙型肝炎病毒感染严重危害人类健康，是输血后肝炎的主要病因之一。目前，全 世界丙型肝炎感染率为3%，由此推算约有1. 7亿至2. 0亿人为丙型肝炎病毒（h印atitis virusC，HCV)感染者，每年新增感染者约为350万人。非结构5A蛋白（NS5A)是治疗丙型 肝炎病毒感染的新靶标，尽管NS5A蛋白不具备酶催化活性，但它对病毒RNA复制起着重要 作用，NS5A蛋白的小分子抑制剂显示出很强的体外抑制病毒生长的活性，并且临床评价也 证实了NS5A抑制剂能很好的抑制体内丙型肝炎病毒的生长。
[0003] (S)-5-氮杂螺[2. 4]庚烷-6-甲酸，其结构式为：
【主权项】
1. 一种5 -氮杂螺[2, 4]庚烧-6 -甲酸衍生物的合成方法，其特征在于包括如下步 骤： 1) 将1，1 -环丙烷二甲醇横酸醋式m和亚胺己酸醋Vd进行缩合反应，经酸碱处理完 成水解、环合得到环合产物式VIa; 2) 所得的环合产物式VIa与二碳酸二叔了醋或氯甲酸节醋反应得到5-氮杂螺巧，4] 庚烧-6-甲酸衍生物VIb; 其合成路线为：
其中，式Vd中的Ri代表甲基、己基、正丙基、异丙基、环戊基、环己基、叔了基、苯基、取 代苯基、蒙基或取代蒙基；R2代表氨原子、甲基、己基、正丙基、异丙基、环戊基、环己基、叔了 基、苯基、取代苯基、蒙基、或取代蒙基；R代表烷基；式VIa中的M为碱金属离子；式VIb中 Ri为叔了氧幾基或节氧幾基。
2. 根据权利要求1所述的5 -氮杂螺[2,句庚烧-6 -甲酸衍生物的合成方法，其特征 在于所述的步骤1)中缩合反应中有机溶剂选自二甲亚讽，N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基 己酷胺、四氨快喃、己膳或二氯甲烧；所述缩合反应的碱选自氨化钢、叔了醇钟、叔了醇钢、 正了基裡、二异丙基氨基裡或二甲基娃基）氨基裡。
3. 根据权利要求1所述的5 -氮杂螺[2,句庚烧-6 -甲酸衍生物的合成方法，其特 征在于所述的1，1 -环丙烷二甲醇横酸醋是由1，1 -环丙二甲醇与二氯亚讽进行反应，得到 1，1 -环丙烷二甲醇亚横酸醋再经氧化反应得到。
4. 根据权利要求3所述的5 -氮杂螺[2,句庚烧-6 -甲酸衍生物的合成方法，其特征 在于所述的氧化反应中的用到的催化剂选自2, 2, 6, 6-四甲基嗽晚氧化物、S氯化铁或S 氯化钉，用到的溶剂选自己膳、二氯甲烧、己酸己醋或己酸异丙醋与水组成的水溶液；用到 的氧化剂选自次氯酸钢、亚氯酸钢，高舰酸钢，舰酸钟。
5. 根据权利要求1所述的5 -氮杂螺[2,句庚烧-6 -甲酸衍生物的合成方法，其特征 在于，所述的亚胺己酸醋式Vd由甘氨酸醋式IVa或其盐酸盐与式IX化合物，在S己胺的存 在下反应得到，反应式为：
其中，Ri代表甲基、己基、正丙基、异丙基、环戊基、环己基、叔了基、苯基、取代苯基、蒙 基或取代蒙基；R2代表氨原子、甲基、己基、正丙基、异丙基、环戊基、环己基、叔了基、苯基、 取代苯基、蒙基、或取代蒙基；R代表甲基、己基、正丙基或异丙基。
6. 根据权利要求1所述的5 -氮杂螺[2,句庚烧-6 -甲酸衍生物的合成方法，其特征 在于得到5-氮杂螺巧，4]庚烧-6-甲酸衍生物利用为R(+) -a-苯己胺拆分剂，己酸异丙 醋和水为拆分溶剂，得到巧巧-5-氮杂螺[2, 4]庚烧-6-甲酸衍生物。
7. -种（5S)-5-氮杂螺巧，4]庚烧-6-甲酸衍生物的合成方法，其特征在于包括如下 步骤： 1) 1，1-环丙二甲醇式I与二氯亚讽反应得到1，1-环丙烷二甲醇亚横酸醋式II; 2) 在催化剂的存在下，将1，1-环丙烷二甲醇亚横酸醋式II溶于有机溶剂中与氧化剂 反应得到1，1-环丙烷二甲醇横酸醋式III; 3) 甘氨酸醋式IVa或其盐酸盐与式IX化合物，在S己胺的存在下反应得到亚胺己酸醋 Vd; 4) 在有机溶剂的存在下，1，1 -环丙烷二甲醇横酸醋式m和亚胺己酸醋Vd先进行缩 合反应，后经酸化碱化处理完成水解、环合反应得到5 -氮杂螺巧，4]庚烧-6 -甲酸盐式 Via； 5) 5-氮杂螺巧，4]庚烧-6-甲酸盐式VIa与二碳酸二叔了醋或氯甲酸节醋反应得到 5-氮杂螺[2, 4]庚烧-6-甲酸衍生物式VIb; 6) 5-氮杂螺巧，4]庚烧-6-甲酸衍生物式VIb经拆分反应得到巧巧-5-氮杂螺巧，4] 庚烧-6-甲酸衍生物式W; 其合成路线为：
其中，Ri代表甲基、己基、正丙基、异丙基、环戊基、环己基、叔了基、苯基、取代苯基、蒙 基或取代蒙基；R2代表氨原子、甲基、己基、正丙基、异丙基、环戊基、环己基、叔了基、苯基、 取代苯基、蒙基、或取代蒙基；R代表烷基；M为碱金属离子；Ri为叔了氧幾基或节氧幾基。
8. 根据权利要求7所述的巧巧-5-氮杂螺巧，4]庚烧-6-甲酸衍生物的合成方法，其 特征在于所述的步骤2)中的催化剂选自2, 2, 6, 6-四甲基嗽晚氧化物、S氯化铁或S氯化 钉；所述的溶剂选自己膳、二氯甲烧、己酸己醋或己酸异丙醋与水组成的水溶液；所述的氧 化剂选自次氯酸钢、亚氯酸钢，高舰酸钢，舰酸钟。
9. 根据权利要求6所述的巧巧-5-氮杂螺[2, 4]庚烧-6-甲酸衍生物的合成方法， 其特征在于所述的步骤4)中的有机溶剂选自二甲亚讽、N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲 基己酷胺、四氨快喃、己膳或二氯甲烧；所述缩合反应的碱选自氨化钢、叔了醇钟、叔了醇 钢、正了基裡、二异丙基氨基裡或二甲基娃基）氨基裡；所述的步骤6)中的拆分剂为R(+) -a-苯己胺，拆分溶剂为己酸异丙醋和水。
10. -种巧巧-5-氮杂螺巧，4]庚烧-6-甲酸衍生物的合成方法，其特征在于包括如下 步骤： 1) 1，1-环丙烷二甲醇溶于二氯甲烧和S己胺中，与氯化亚讽于0°C室温反应6-8小时， 反应结束后，加入饱和氯化锭溶液泽灭反应，得到1，1-环丙烷二甲醇亚横酸醋； 2) 1，1-环丙烷二甲醇亚横酸醋溶于有机溶剂中，加入2, 2, 6, 6-四甲基嗽晚氧化物和 次氯酸钢，于〇°C至室温反应3-4小时，反应结束后，加入硫代硫酸钢溶液泽灭反应，得到 1,1-环丙烷二甲醇横酸醋； 3) 甘氨酸甲醋盐酸盐的二氯甲烧悬浊液加入=己胺，加入醒类化合物或酬类化合物， 室温反应，水洗分液，二氯甲烧相浓缩，得亚胺化合物。 4) 将步骤3)得到的亚胺化合物溶于有二甲亚讽中，加入叔了醇钟和1，1-环丙烷二甲 醇横酸醋，至室温反应6-8小时，反应结束后加入盐酸调节pH至2-3,加入己酸己醋，揽拌分 液，弃去有机层，水相氨氧化钢调节抑值至13-14,反应6-8小时；反应结束后加入二碳酸 二叔了醋或氯甲酸节醋，室温反应4-6小时，最后用盐酸酸化得消旋酸5-氮杂螺巧.4]庚 烧-6-駿酸； 5) 消旋酸5-氮杂螺化4]庚烧-6-駿酸溶于己酸异丙醋和异丙醇混合溶液，滴入 R-a-甲基节胺，反应结束后，过滤，得固体产物（S)-5-(叔了氧幾基）-5-氮杂螺巧.4] 庚烧-6-駿酸R-a-甲基节胺盐或做-5-(节氧幾基）-5-氮杂螺化4]庚烧-6-駿酸 R-曰-甲基节胺盐； 6) 将步骤5)所得的胺盐溶于己酸异丙醋和水的混合溶液中，用盐酸调节水相抑至 3-4,分液，水相再用己酸异丙醋萃取，合并有机相，浓缩至干得（S) -5-(叔了氧幾基）-5-氮 杂螺化4]庚烧-6-駿酸或（S) -5-(节氧幾基）-5-氮杂螺化4]庚烧-6-駿酸； 所述步骤3)中的醒类化合物为苯甲醒、特戊醒或异了醒，所述的酬类化合物为二苯甲 酬。
【专利摘要】本发明提供一种(5S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸衍生物的合成方法，以1,1-环丙二甲醇为起始原料，与二氯亚砜反应、经氧化得到磺酸酯化合物，然后与甘氨酸甲酯制备的亚胺在叔丁醇钾作用下缩合，再通过调节体系酸性、碱性一锅煮完成水解、环合、氨基保护得到消旋产品，最后经过拆分得到成品，总收率达到30%以上，该反应路线步骤短，用到的试剂安全，操作简单，反应成本低，收率较高，适宜工业化生产。
【IPC分类】C07D209-54
【公开号】CN104788361
【申请号】CN201510191117
【发明人】郑旭春, 张一平, 付晨晨
【申请人】杭州科巢生物科技有限公司
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2015年4月21日