一种制备邻间对位取代羟基、巯基苯硼酸的方法

文档序号:8467542阅读:1261来源:国知局
一种制备邻间对位取代羟基、巯基苯硼酸的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备邻间对位取代羟基、巯基苯硼酸的方法,属于药物中间体合 成领域。 技术背景
[0002] Suzuki反应是合成化学中用来构建各种类型的Sp2型的C-C单键的重要方法之 一,该反应的主要原料有机硼酸一直保持着比较旺盛的市场需求,羟/巯基硼酸因可以方 便地在分子中通过Suzuki偶合来引入苯酷/疏基结构单元,所以在日用化工及药物合成方 面也被广泛使用。同时含硼巯基的生物分子也开始应用于硼中子俘获治疗(BNCT)领域。
[0003] 目前,羟基/巯基苯硼酸的合成方法主要有:1)从羟基溴苯采用THP保护,然后再 制备成格氏试剂,随后与硼试剂反应得到THP保护的羟基苯硼酸(参考:Org.Process.Res. Dev. 2000,4,153) ;2)从羟基/巯基溴苯出发,采用硅试剂保护后,再制备成格氏试剂或是 丁基锂低温下发生交换后,再与硼试剂反应,最后在强酸条件下水解得到羟基或巯基苯硼 酸(参考:Chin.J.Org.Chem. 2006, 26,1004 和J.Organomet.Chem. 1999, 581,82) ;3)从邻 溴苯酚出发,加入2. 2当量的丁基锂同时完成去质子和溴锂交换,随后与硼试剂反应得到 邻羟基苯硼酸(参考:TetrahedronLett. 2010, 51,2335)。
[0004] 以上合成方法中,有部分文献只得到保护的苯硼酸,或是在保护基脱除过程中发 生硼酸氧化成羟基的副产物,无法得到纯品。

【发明内容】

[0005] 在放大合成上述的羟基或巯基苯硼酸时,发现脱硼产物非常严重,例如邻羟基苯 硼酸过程中,收率从小试时的83%降低到公斤级规模时的42%;在巯基苯硼酸过程中,由于 严重的脱硼产物,加之巯基本身的易氧化性,使得公斤级放大时不能产品无法提纯。
[0006] 为了解决以上问题,我们经过多次尝试,找到了一条新的合成方法,即采用相应的 溴代物出发,采用格氏和硼化后容易合成的甲/叔丁氧或甲/叔丁巯基苯硼酸出发,经过与 催化量的无水AlCl3反应,得到的中间体即刻被乙酰氯捕获,该中间体稳定性极强,脱掉的 甲基或叔丁基也在AlCl3存在下联接到溶剂分子上。保护脱除结束后,加入碱可以将产物 水解后进入水层,水层再经过酸化常规处理后可以得到纯度98%以上的产品,公斤级规模 验证收率在63-78%。
[0007] 一种制备邻间对位取代羟基、巯基苯硼酸的方法,包括以下步骤:
[0008] 将式I溶于有机溶剂中,加1. 2~2.Oeq的乙酰氯,将溶液温度降到-10~(TC,加 无水氯化铝〇. 1~〇. 3eq,随后升温到20~120°C搅拌2~10h,得式II。TLC检测反应完 后,加碱调节pH到11~12,分层后,取水层加盐酸调节pH到2~3,乙酸乙醋萃取,分层后 有机层旋干,用丙酮或二氯甲烷混合正庚烷打浆,得到式III固体产品;
[0009] 其中式I中R为甲基或叔丁基,式I、式II和式III中M为同时为氧或同时为硫。
[0010]
【主权项】
1. 一种制备邻间对位取代哲基、琉基苯棚酸的方法,其特征在于包括w下步骤: 将式I溶于有机溶剂中,加1. 2~2.Oeq的己酷氯,将溶液温度降到-10~0°C,加无水 氯化侣0. 1~0. 3eq,随后升温到20~120°C揽拌2~lOh,得式II。TLC检测反应完后,加 碱调节抑到11~12,分层后,取水层加盐酸调节抑到2~3,己酸己醋萃取,分层后有机 层旋干,所得粗品用丙酬或二氯甲烧混合正庚烧打浆,得到式III固体产品; 其中式I中R为甲基或叔了基,式I、式II和式III中M为同时为氧或同时为硫。
2. 根据权利要求1所述一种制备邻间对位取代哲基、琉基苯棚酸的方法,其特征在于: 所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、苯甲離、二苯離中的一种。
3. 根据权利要求1所述一种制备邻间对位取代哲基、琉基苯棚酸的方法,其特征在于: 所述碱选自氨氧化钢或氨氧化钟。
4. 根据权利要求1所述一种制备邻间对位取代哲基、琉基苯棚酸的方法,其特征在于: 所述有机溶剂的用量为取代苯棚酸重量的8~20倍。
【专利摘要】本发明公开了一种制备邻间对位取代羟基、巯基苯硼酸的方法,将式I溶于有机溶剂中,加1.2~2.0eq的乙酰氯,将溶液温度降到-10~0℃,加入无水氯化铝0.1~0.3eq,随后升温到20~120℃搅拌2~10h,得式II。TLC检测反应完后,加碱调节pH到11~12,分层后,弃去有机层。水层加盐酸调节pH=2~3,乙酸乙酯萃取,有机层旋干,所得粗品用丙酮或二氯甲烷混合正庚烷打浆,得到式III固体产品;其中式I中R为甲基或叔丁基,式I、式II和式III中M为同时为氧或同时为硫。本发明方法生产的产品纯度高,收率高。
【IPC分类】C07F5-02
【公开号】CN104788483
【申请号】CN201510032761
【发明人】冷延国, 桂迁, 张进, 余锦华
【申请人】沧州普瑞东方科技有限公司
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2015年1月23日
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