新的苯磺酰胺噻唑化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及对于治疗癌症具有活性的新的苯磺酰胺噻唑化合物。
【背景技术】
[0002] 衍生自黑色素细胞转化的皮肤黑色素瘤在年轻成年人中是最致命的癌症之一。在 过去的几十年间，其发病率以惊人的速率提高。黑色素瘤具有高侵染和快速转移至其它器 官的能力。由于化疗或免疫疗法的各种方案未显示出真正的生存帮助，转移性黑色素瘤的 预后极差。实际上，在神经节转移性阶段，预测显著劣化，5年后的存活率为50%。在内脏转 移阶段，预测为灾难性的，存活中值为6个月。因此，仅占皮肤癌的5%的黑色素瘤占与这种 类型癌症相关的死亡的80%。其发病率每十年加倍（在2007年，在法国，10000个新的病 例），黑色素瘤构成公众健康的实际问题。最后，即使近来使用威罗菲尼（vemurafenib)和 达拉菲尼（dabrafenib)(为B-Raf路径的两种抑制剂）得到了令人鼓舞的结果，应答仍为 暂时的。实际上，威罗菲尼（vemurafenib)和达拉菲尼（dabrafenib)仅革E向在B-Raf(约 50%的转移性黑色素瘤）上突变的黑色素瘤。遗憾的是，在短时间的消退后，在所有情况 下，黑色素瘤对药物获得抗性并且转移再次发展，仅提高患者生命预期约2个月。鉴定这些 抗性机理现在是众多研宄的主题，但是没有研宄设法清楚地鉴定涉及的机理。
[0003] 近来，开发能激活患者的免疫应答的抗-CTLA4抗体伊匹单抗（ipilimumab)用于 治疗黑色素瘤。然而，该方法提供患者目标应答仅10-15%。
[0004] 因此，鉴定新的候选分子是开发特异性生物疗法的主要目的。
[0005] 本发明的发明人最初对用于治疗2型糖尿病的噻唑烷二酮（TZD)的分子家族感兴 趣。PPARy对葡萄糖代谢的影响由核受体PPARy的激活介导。
[0006] 本发明人先前已显示一些TZD在黑色素瘤的体外以及体内模型中导致细胞的大 量死亡，与PPARy的激活无关。
[0007] 综上所述，本发明人合成和鉴定了衍生自TZD的化合物家族，其导致黑色素瘤细 胞的生存能力丧失。
[0008] 因此，本发明的化合物在黑色素瘤的体外以及体内模型中显示出高的潜能。有趣 地，虽然本发明的化合物呈现与达拉菲尼（dabrafenib)的结构类似性，但是它们的信号路 径和它们的作用机理与达拉菲尼（dabrafenib)完全不同。
[0009] 此外，本发明的化合物呈现出对若干其它癌症（即，前列腺、乳腺和结肠）也有效， 指示这些分子在所有类型的癌症中可能具有活性。
【发明内容】
[0010] 本发明涉及以下通式的苯磺酰胺噻唑化合物：
[0011]
【主权项】
1. 一种化合物，该化合物为通式（1)的化合物，
其中， Qi-Q湘同或不同，表示CRe， Ri表示包含一个或两个稠合的环的Ce-Ci。芳基，其中2-5个碳原子可被选自0、S、N和NRe的杂原子替代，并且最终被5-11个选自W下的取代基取代；Re、面素、CN、N02、CFs、OCFs、 COORe、OCORe、S〇2NReR7、CONReR7、NReR7、NReCOR7、（CH2)p-NReR7、（CH2)p-0Re和（CH2)pSRe， R2为SO2R1或Re， R3和R4相同或不同，选自COR8和Re, R5表示Re、芳基、ORe、SRe、面素、CN、N02、CF3、OCF3、COORe、SOgNReRy、CONReRy、NReR7和NHCORg, Re和R7相同或不同，表示H或烷基， Rg选自H、烷基、环烷基、芳基、烷基芳基，其中芳基可被1-4个相同或不同的Rg取代基 取代， 或者Rs表示-(CH2)q-NReR7， P表示0-6的整数，q表示0-6的整数， 其中唾挫基相对于横酷胺基在间位或对位与6元基团连接，并且其中唾挫基相对于S原子在a或0位与6元基团连接， 排除W下化合物： N-[4-[3-[[(4-氯苯基）横酷基]氨基]苯基]-2-唾挫基]-2-哲基-苯甲酯胺， 2- (己酷氧基）-N- [4-巧-[[(4-氯苯基）横酷基]氨基]苯基]-2-唾挫基]-苯甲酯 胺， 3- 氯-N-[4-巧-[[(4-氯苯基）横酷基]氨基]苯基]-2-唾挫基]-苯甲酯胺， N-[4-[3-[[(4-氯苯基）横酷基]氨基]苯基]-2-唾挫基]-1-哲基-2-蒙甲酯胺， N-[4-[3-[[(4-氯苯基）横酷基]氨基]苯基]-2-唾挫基]-3-哲基-2-蒙甲酯胺， N-[4-[3-[[(4-氯苯基）横酷基]氨基]苯基]-2-唾挫基]-2-甲氧基-苯甲酯胺， N-巧-(2-氨基-4-唾挫基）苯基]-4-氯-苯横酷胺， N-[4-[3-[[(4-氯苯基）横酷基]氨基]苯基]-2-唾挫基]-苯甲酯胺， 2-氯-N-[4-巧-[[(4-氯苯基）横酷基]氨基]苯基]-2-唾挫基]-苯甲酯胺， 4- 氯-N-[4-巧-[[(4-氯苯基）横酷基]氨基]苯基]-2-唾挫基]-苯甲酯胺， N- [4- [3- [[ (4-氯苯基）横酷基]氨基]苯基]-2-唾挫基]-3, 4-二甲氧基苯甲酯胺，N-[4-[3-[[(4-氯苯基）横酷基]氨基]苯基]-2-唾挫基]-3-甲氧基苯甲酯胺， N-[4-[3-[[(4-氯苯基）横酷基]氨基]苯基]-2-唾挫基]-4-甲氧基苯甲酯胺，N-[4-[3-[[(4-氯苯基）横酷基]氨基]苯基]-2-唾挫基]-3-甲基-苯甲酯胺， N-[4-[3-[[(4-氯苯基）横酷基]氨基]苯基]-2-唾挫基]-4-甲基-苯甲酯胺， N-[4-[3-[[(4-氯苯基）横酷基]氨基]苯基]-2-唾挫基]-4-硝基-苯甲酯胺， N-[4-[3-[[(4-氯苯基）横酷基]氨基]苯基]-2-唾挫基]-4-甲基-苯甲酯胺， 或者，如果合适，它们的药学上可接受的盐和/或异构体、互变异构体、溶剂合物或其 同位素变体。
2. 根据权利要求1所述的化合物，该化合物为通式（2)的化合物
其中，QrQs、R2、Rs和R4如权利要求1所定义，并且R康示R6、面素、CN、N02、化、OCF3、COORe、OCORe、S〇2NReR7、CONReR7、NReR7、NReCOR7、（CH2)p-NReR7、（CH2)p-0Re和（CH2)pSRe， 其中，Re如权利要求1所定义，n表示1、2、3或4,并且p表示0-6的整数。
3. 根据权利要求1所述的化合物，该化合物为通式（3)的化合物
其中，QrQs、R2、Rs和R4如权利要求1所定义，并且R康示R6、面素、CN、N02、化、OCF3、COORe、OCORe、S〇2NReR7、CONReR7、NReR7、NReCOR7、（CH2)p-NReR7、（CH2)p-0Re或（CH2)pSRe， 其中，Re如权利要求1所定义，n表示1、2、3或4,p表示0、1、2、3、4、5或6,并且蒙基 相对于季碳在1、2或3位与硫原子连接。
4.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中，R2表示H或SO2而，其中Ri为任 选被1-4个，优选一个或两个选自W下的取代基取代的苯基或蒙基；馬、面素、CN、N02、CFs、 OCF3、COORe、OCORe、S〇2NReR7、CONReR7、NReR7、NReCOR7、（CH2)p-NReR7、（CH2)p-0Re和（CH2)pSRe， 其中Re和p如权利要求1所定义。
5. 根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中，R3表示H，R4表示H、烷基、CO-烧 基、芳基，其中芳基包含一个或多个选自W下的取代基： Re、面素、CN、N02、CFs、OCF3、COORe、OCORe、SOaNReRy、CONReRy、NReRy、NReCORy、（邸2)p-NReRy、 (CH2)p-0Re和（CH2)pSRe， 其中Re、R7和P如权利要求1所定义。
6. 根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中