沃替西汀氢溴酸盐的新结晶形式的制作方法
【专利说明】沃替西订氢溴酸盐的新结晶形式 发明领域
[0001] 本发明涉及沃替西汀氢溴酸盐（vortioxetinehydrobromide)的新多晶型物和新 水合物以及其制备方法。所述新水合物是用于制备沃替西汀氢溴酸盐的新多晶型物的有价 值的中间体。而且，本发明涉及所述新多晶型物用于制备药物的用途。另外，本发明涉及包 含有效量的沃替西汀氢溴酸盐的新多晶型物的药物组合物及其制备方法。
[0002] 发明背景
[0003] 1-{2-[ (2, 4-二甲基苯基）硫基]苯基}哌嗪氢溴酸盐，也称为沃替西汀氢溴酸 盐，是一种目前临床开发用于重症抑郁性障碍和广泛性焦虑症的多模式5-羟色胺能化合 物。本领域已经公开了该化合物显示出对5-HUP5-HT7受体的拮抗性质、对5-HT1B受体 的部分激动性质、对5-HT1A受体的激动性质和经由抑制5-羟色胺转运蛋白（SERT)的有效 的5-羟色胺重吸收抑制。沃替西汀氢溴酸盐由下述通式A表示：
【主权项】
1. 结晶化合物，包含式I化合物（l-{2-[(2,4-二甲基苯基）硫基]苯基}嗽嗦 1-{2-[(2, 4-二甲基苯基）-硫基]苯基}嗽嗦，I順；沃替西汀）的氨漠酸（皿r)盐并且具 有在5. 5°、14. 8°、16. 7°和20. 0。处有特征峰（W2 0±0.2° 2 0表示（CuKa照射）） 的XRTO图
2. 权利要求1的结晶化合物，特征在于其具有在5. 5°、14.8°、16. 7°、20.0°、 27. 6。、28. 1。、28. 4。、28. 6。、29. 1。、30. 5。和 34. 4。处有特征峰（W20+O. 2。20 表示（CuKa照射））的XRPD图。
3. 权利要求1或2的结晶化合物，特征在于式I化合物和氨漠酸的摩尔比为1:0. 8至 1:1. 2,优选为约1:1。
4. 根据权利要求1至3中至少一项的结晶化合物，特征在于其具有包括在 2484 ± 2cm-i、2472 ± 2cm-i、1586 ± 2cm-i、1438 ± 2cm-i和 764 ± 2cm-1 的波数的峰的红外光谱。
5. 根据权利要求1至4中至少一项的结晶化合物，特征在于其具有少于0. 7wt-%的水 含量。
6. 根据权利要求1至5中至少一项的结晶化合物，特征在于其具有少于0. 2wt-%的残 留溶剂量。
7. 药物组合物，包含权利要求1至6中至少一项的结晶化合物和至少一种可药用赋形 剂，其中所述药物组合物为口服剂型，优选片剂和/或胶囊剂。
8. 根据权利要求1至6中至少一项的结晶化合物用于制备药物组合物的用途。
9. 用于治疗重症抑郁性障碍和/或广泛性焦虑症的权利要求7的药物组合物和/或权 利要求1至6中至少一项的结晶化合物。
10. 沃替西汀氨漠酸盐的结晶水合物，其显示出具有空间群P2 1/。和具有如下参数的单 斜晶胞：
口 = 90。 0 = 94. 9。+/-0. 5。 丫 = 90。 Z= 16 如通过X-射线结构分析测定。
11. 根据权利要求10的沃替西汀氨漠酸盐的结晶水合物，其中沃替西汀氨漠酸盐和水 的摩尔比为1:0. 8至1:1. 2,优选1:0. 9至1. 1，最优选约1:1。
12. 制备权利要求10或11的沃替西汀氨漠酸盐的结晶水合物的方法，该方法包括于室 温蒸发沃替西汀氨漠酸盐的水性醇溶液并回收晶体的步骤，其中所述水性醇溶液中的醇选 自甲醇、己醇或其混合物。
13. 根据权利要求12的方法，其中所述水性醇溶液中的醇浓度为50至96wt-%，更优 选50至80wt-%，最优选50至65wt-%。
14. 制备权利要求1至6中至少一项的结晶化合物的方法，该方法包括将权利要求10 或11的沃替西汀氨漠酸盐水合物加热至120°C至150°C、优选120°C至140°C的温度并回收 晶体。
15. 权利要求10或11中至少一项的沃替西汀氨漠酸盐的结晶水合物用作制备权利要 求1至6中任一项的结晶沃替西汀氨漠酸盐的中间体的用途。
【专利摘要】本发明涉及包括式I化合物(1-{2-[(2,4-二甲基苯基)硫基]苯基}哌嗪，INN：沃替西汀)的氢溴酸(HBr)盐并且具有在5.5°、14.8°、16.7°和20.0°处有特征峰(以2θ±0.2°2θ表示(CuKα照射))的XRPD图的结晶化合物以及获得其的方法。
【IPC分类】C07D295-096, A61P25-00, A61K31-495
【公开号】CN104797566
【申请号】CN201380060097
【发明人】A·霍特, M·恩德斯, U·格里塞尔
【申请人】桑多斯股份公司
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2013年9月18日
【公告号】CA2885266A1, EP2897943A1, US20150266841, WO2014044721A1