一类以 fgfr 为靶点的 2,4,5-三取代嘧啶类化合物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一类以FGFR为靶点的2,4, 5-三取代嘧啶类 化合物及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 在蛋白激酶这个领域，成纤维细胞生长因子受体FGFR家族是一个非常有吸引力 的靶点在肿瘤治疗中。受体酪氨酸激酶的FGFR家族包括四个成员，分别是FGFR1，FGFR2， FGFR3和FGFR4。它们具有高度相似的序列同源性。FGFR激酶的失调与多种恶性肿瘤密切 相关，如乳腺癌、膀胱癌、胃癌、前列腺癌、直肠癌等多种癌症，因此肿瘤医学不断对其研宄 和对癌症的诊断和治疗。
[0003] 抑制与疾病相关的蛋白激酶，阻断并破坏肿瘤细胞的信号传递，可通过多种方法 来实现，但由于合成的反义寡核苷酸易受核酶的攻击而降解，RNA干扰技术存在安全性、稳 定性和脱靶效应等问题，因此新药研发人员尝试从有机合成小分子中筛选FGFR的化学小 分子抑制剂。迄今为止，已有多个小分子抑制剂进入临床试验阶段，如NVP-BGJ398，
[0004]
【主权项】
1. 一类以FGFR为靶点的2, 4, 5-三取代嘧啶类化合物，其特征在于，具有下列通式：
其中：R1可以选自下列任一取代基团：
R2可以选自下列任一取代基团：
R3可以选自C1或勵2中的任意一种； 以上R1、R2和R3取代基可以任意组合。
2. -种制备权利要求1所述的一类以FGFR为靶点的2, 4, 5-三取代嘧啶类化合物的方 法，其特征在于，包括如下步骤： 步骤一：称取2, 4-二氯-5-硝基嘧啶，N，N-二异丙基乙胺和#-册12于烧瓶中，搅拌下 加二氯甲烷使其溶解，室温反应，反应完毕后，加入饱和食盐水，混合物用二氯甲烷萃取，浓 缩，得到红色固体粉末状的2-R1-氨-4-氯-5-硝基喃啶； 步骤二：称取所述2-R1-氨-4-氯-5-硝基嘧啶和所述妒-册12于烧瓶中，搅拌下加入仲 丁醇使其溶解，回流，反应结束后，冷却至室温，加入碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯萃取，浓缩， 硅胶柱层析，洗脱剂为乙酸乙醋_甲醇，得2-R 1-氨-4-R2-氨-5-R3喃啶。
3. 如权利要求2所述的一种制备权利要求1所述的一类以FGFR为靶点的2, 4, 5-三 取代嘧啶类化合物的方法，其特征在于，所述步骤一中，室温反应时间为5h ;每lg所述 2, 4-二氯-5-硝基嘧啶用二氯甲烷20ml ;物质的量之比：2, 4-二氯-5-硝基嘧啶：N，N-二 异丙基乙胺：1^-順2= 1:1: 1。
4. 如权利要求2所述的一种制备权利要求1所述的一类以FGFR为靶点的 2, 4, 5-三取代嘧啶类化合物的方法，其特征在于，所述步骤二中，每500mg所述 2-R1-氨-4-氯-5-硝基嘧啶用仲丁醇15-20ml溶解，再将三氟乙酸滴入烧瓶中，物质的量 之比J-R 1-氨_4_氯-5-R3喃啶：R 2_NH2:二氟乙酸=1:1:1 ;所述回流时间为2h，所述萃取 次数为3次，所述洗脱剂为乙酸乙酯-甲醇，乙酸乙酯与甲醇的体积比为20:1。
5. -种制备权利要求1所述的一类以FGFR为靶点的2, 4, 5-三取代嘧啶类化合物的方 法，其特征在于，包括如下步骤： 步骤一：称取2, 4, 5-三氯嘧啶，无水碳酸钾和所述#-见12于烧瓶中，搅拌加入DMF使其 溶解，60°C反应2-3h，反应完毕后，冷却至室温，加入大量冰水，有固体析出，抽滤，干燥，得 到2-R1-氨-4, 5-二氯嘧啶； 步骤二：称取所述2-R1-氨-4-氯-5-二氯嘧啶和所述妒-册12于烧瓶中，搅拌下加入所 述仲丁醇使其溶解，回流，反应结束后，冷却至室温，加入碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯萃取， 浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为乙酸乙醋 -甲醇，得2-R1-氨-4-R2-氨-5-R3喃啶。
6. 如权利要求5所述的一种制备一类以FGFR为靶点的2, 4, 5-三取代嘧啶类化合 物的方法，其特征在于，所述步骤一中：每18 2,4,5-三氯嘧啶用01^5-1〇1111溶解，物质 的量之比：2,4,5_三氯嘧啶：无水碳酸钾：#-順2= 1:2:1 ;所述步骤二中：每500mg所述 2-R1-氨-4-氯-5-二氯嘧啶用仲丁醇15-20ml，再将三氟乙酸滴入烧瓶中，物质的量之比： 2-R 1-氨-4-氯-5-二氯嘧啶：R2-NH2:S氟乙酸=1:1: 1，所述回流时间为2h，所述萃取次 数为3次，所述洗脱剂乙酸乙酯与甲醇的体积比为20:1。
7. -类以FGFR为靶点的2, 4, 5-三取代嘧啶类化合物的用途，其特征在于，所述用途为 制备抗肿瘤药物中的应用。
8. -种药物组合物，其特征在于，包括药用辅料和如权利要求1所述的一类以FGFR为 靶点的2, 4, 5-三取代嘧啶类化合物。
9. 根据权利要求8所述的含有一类以FGFR为靶点的2, 4, 5-三取代嘧啶类化合物的药 物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的制剂形式为注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓 剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂的任一种。
【专利摘要】本发明属于药物化学领域，具体涉及一类以FGFR为靶点的2,4,5-三取代嘧啶类化合物及其制备方法和用途，该化合物可以选择性地抑制FGFR激酶的磷酸化从而用于治疗与此激酶密切联系的恶性肿瘤，同时能减少不良反应；能够用于治疗FGFR激酶相关的肿瘤或相关的疾病。2,4,5-三取代嘧啶类化合物的通式为：其中：以上R1、R2、R3可以多种取代基选择，R1、R2、R3取代基可以任意组合。本发明所述的以FGFR为靶点的2,4,5-三取代嘧啶类化合物对FGFR1激酶具有良好的抑制作用和对FGFR1依赖性肿瘤细胞株KG1细胞具有抗增殖作用；可用于制备抗肿瘤药物，且抗肿瘤效果较好。
【IPC分类】C07D239-48, A61K31-506, C07D403-12, A61K31-5377, C07D239-50, A61P35-00
【公开号】CN104803925
【申请号】CN201510180883
【发明人】梁广, 刘志国, 王怡, 陈凌锋, 蔡跃飘, 冯建鹏, 张亚丽, 李校堃
【申请人】温州医科大学
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2015年4月16日