用于治疗病毒感染的1,2,4-三嗪衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及1，2, 4-三嗪衍生物、其制备方法、药物组合物、以及其在治疗病毒感 染中的用途。
【背景技术】
[0002] 本发明涉及1，2, 4-三嗪衍生物在治疗病毒感染、免疫或炎性疾病中的用途，由此 涉及toll样受体（TLR)的调节或激动。Toll样受体是基本的跨膜蛋白，其特征在于细胞外 富含亮氨酸的结构域和含有保守区的胞质延伸。先天免疫系统能够通过这些表达于某种类 型免疫细胞的细胞表面上的TLR来识别病原体相关分子模式。外来病原体的识别激活细胞 因子的产生和协同刺激吞噬细胞上分子的上调。这导致T细胞行为的调节。
[0003] 据估计大部分哺乳类动物具有十至十五种类型的Toll样受体。在人类和小鼠中 已经总共确认十三种TLR(命名为TLRl至TLR13)，并且在其他哺乳类动物中已经发现许多 这些受体的等价形式。然而，在人类中发现的某些TLR的等价物并不存在于所有哺乳动物 中。例如，在人类中编码类似于TLRlO的蛋白的基因存在于小鼠中，但是似乎在过去的某一 时刻被逆转率病毒破坏。另一方面，小鼠表达TLRl 1、12和13,而这些均没有呈现在人类中。 其他哺乳动物可以表达在人类中没有发现的TLR。其他非哺乳类动物可以具有与哺乳动物 不同的TLR，TLR14可以证明这一点，其被发现存在于多纪河豚鱼（Takifugu pufferfish) 中。这可能会将使用实验动物作为人类先天免疫模型的方法复杂化。
[0004] 对于TLR的综述请参见以下期刊文献：Hoffmann, J. A.，Nature, 426, p33_38, 2003 ;Akira, S.，Takeda, Κ·，和 Kaisho, Τ·，Annual Rev. Immunology, 21, p335-376, 2003 ；Ulevitch,R. J. , Nature Reviews : Immunology, 4 ，p512-520, 2004。
[0005] 之前已经描述了对Toll样受体显示活性的化合物，例如WO 2006/117670中的嘌 呤衍生物、WO 98/01448和WO 99/28321中的腺嘌呤衍生物、和WO 2009/067081中的嘧啶 类化合物。
[0006] 然而，仍然存在对于新颖的Toll样受体调节剂的强烈需求，所述新颖的Toll样受 体调节剂与现有技术的化合物相比具有更优的选择性、更高的潜能、更高的代谢稳定性、和 改善的安全特性。
【发明内容】
[0007] 根据本发明提供一种式（I)的化合物：
[0008]
【主权项】
1. 一种式（I)化合物
或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或多形体，其中： 札为C:_6烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其每一个任选被独立地选自卤素、羟基、氨基、 (V6烷基、二烷基氨基、Cm烷基氨基、Cm烷氧基、C3_6环烷基、羧酸、羧酸酯、羧酰 胺、杂环、芳基、烯基、炔基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或腈中的一个或多个取代基所取 代； 馬为ck烷基，其任选被独立地选自卤素、羟基、氣基、ci_3烷基、Ci_3烷氧基、C3_6环烧 基、羧酸、羧酸酯、羧酰胺、二-((^_6)烷基氨基、(^_6烷基氨基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基或腈 中的一个或多个取代基所取代。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中R2为丁基或戊基，并且其中R:为C:_6烷基、芳基 烷基、杂芳基烷基，其每个任选被独立地选自卤素、羟基、氣基、(^_ 6烷基、二_(C1_6)烷基氣 基、(V6烷基氨基、c:_6烷氧基、c3_6环烷基、羧酸、羧酸酯、羧酰胺、杂环、二-(cH)烷基氨基、 (V6烷基氨基、芳基、烯基、炔基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或腈中的一个或多个取代基 所取代。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中R2为羟基取代的Ci_8烷基，并且其中Ri为取代 或非取代的芳基烷基基团。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其中L为芳基烷基，并且R2为羟基取代的Ci_8烷基 或者任何立体化学构型的以下实例之一：
5. 根据权利要求1所述的化合物，其中R$CH3，并且其中馬为(V8烷基，其任选被独立 地选自卤素、羟基、氨基、(V3烷基、c^烷氧基、c3_6环烷基、羧酸、羧酸酯、羧酰胺、二-(cH) 烷基氨基、Cm烷基氨基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基或腈中的一个或多个取代基所取代。
6. 根据权利要求1所述的化合物，其中Ri为杂芳基烷基，并且其中1?2为Ci_8烷基，其任 选被独立地选自卤素、羟基、氨基、烷基、Ch烷氧基、C3_6环烷基、羧酸、羧酸酯、羧酰胺、 二-((^_ 6)烷基氨基、Cm烷基氨基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基或腈中的一个或多个取代基所 取代。
7. -种药物组合物，其含有根据权利要求1-6所述的式（I)的化合物或其药学上可接 受的盐、互变异构体、溶剂化物或多形体，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂 或载体。
8. 根据权利要求1-6所述的式（I)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂 化物或多形体或者根据权利要求7所述的药物组合物，其用作药物。
9.根据权利要求1-6所述的式（I)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶 剂化物或多形体或者根据权利要求7所述的药物组合物，其用于治疗涉及TLR7和/或TLR8 的调节的疾病。
【专利摘要】本发明涉及1,2,4-三嗪衍生物，其制备方法、药物组合物、以及其在治疗病毒感染中的用途。
【IPC分类】A61P31-12, A61K31-53, C07D253-07, C07D401-12
【公开号】CN104812747
【申请号】CN201380050972
【发明人】V·跟巴斯, P·朱博, C·瓦罗, V·勒瓦谢, J-F·邦凡蒂, D·G·麦克格文, J·E·G·吉耶蒙
【申请人】国家科学研究中心, 鲁昂大学, 国立应用科学学院
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2013年10月1日
【公告号】CA2886630A1, EP2712866A1, EP2903976A1, WO2014053516A1