多糖酯微球以及与之相关的方法与制品的制作方法
【专利说明】多糖酯微球以及与之相关的方法与制品
[0001] 相关申请的交叉参考
[0002] 本申请要求2012年10月24日提交的美国临时专利申请号61/717, 726的优先权。
[0003] 发明背景
[0004] 本文中所述的示例性实施方案涉及多糖酯微球以及与之相关的方法与制品。
[0005] 用于微球的最常见的多糖酯是纤维素酯。纤维素酯微球通常是基本上刚性的珠 粒，其基本上由纤维素酯组成并根据制造它们的方法具有一定程度的孔隙度。纤维素酯微 球已经证实可用于固定酶和释放化学物质，尤其是与过滤器和色谱填料结合。此外，纤维素 酯微球已经在药物和化妆品应用中取得了一定的工业上的成功。但是，除了食品、个人护 理、农业应用及其它，这些应用将受益于以更低成本并以定制的性质（例如添加剂的释放 速率、溶解度、极性和强度）制造纤维素酯微球的能力和/或随着这种能力进一步能够实 现。
[0006] 形成纤维素酯微球的方法包括利用纤维素酯薄片作为前体的溶剂蒸发法、沉淀法 与乳液法。制造纤维素酯薄片可能是能量密集型的，尤其是在反应完全后产生干燥薄片的 精制工艺中。此外，这些制造方法通常提供纤维素酯微球的批量制造，这提高了制造成本、 时间和浪费。用于要成为现实的工业用途，需要连续制造方法以降低成本和提高产品均匀 性。
[0007] 此外，定制纤维素酯微球的性质可能能够拓宽此前已经实现的应用。例如，化妆品 越来越多地采用受控释放以便经适度的时间（如一天）输送维生素和矿物质和/或释放香 料。类似地，越来越多地研宄用于农业应用的添加剂（例如肥料和杀虫剂）在单一或最小 处理的情况下的受控和/或长期效力。纤维素酯微球受限于对结合应用的具体添加剂来调 节性能的能力。例如，在化妆品应用中的维生素与农业应用中杀虫剂之间所需释放速率可 能相似，但是各应用的硬度和尺寸可能非常不同。因此，性质的多维定制与工业规模生产在 扩展纤维素酯微球的实际应用方面可以是有价值的。
[0008] 附图概述
[0009] 包括下列附图以描述本文中所述的示例性实施方案的特定方面，并且不应视为排 它性的实施方案。公开的主题能够如受益于本公开的本领域技术人员将想到的那样能够在 形式与功能方法进行显著的修改、改变、组合和等效方案。
[0010] 图1提供根据本文中所述至少一些实施方案形成微球的方法的非限制性实施例。 [0011] 图2提供了根据本文中所述至少一些实施方案的纤维素酯微球的吸收（uptake) 状况。
[0012] 图3提供了根据本文中所述至少一些实施方案制得的几种微球的SEM显微照片。
[0013] 图4提供了根据本文中所述至少一些实施方案制得的几种微球的SEM显微照片。
[0014] 图5提供了根据本文中所述至少一些实施方案制得的几种微球的SEM显微照片。
[0015] 图6提供了根据本文中所述至少一些实施方案制得的几种微球的SEM显微照片。
[0016] 图7提供了根据本文中所述至少一些实施方案制得的几种微球的SEM显微照片。
[0017] 图8提供了根据本文中所述至少一些实施方案制得的几种微球的SEM显微照片。
[0018] 图9提供了根据本文中所述至少一些实施方案制得的几种微球的SEM显微照片。 [0019] 图10提供了根据本文中所述至少一些实施方案制得的几种微球的SEM显微照片。
[0020] 图11提供了根据本文中所述至少一些实施方案制得的几种微球的SEM显微照片。
[0021] 图12提供了根据本文中所述至少一些实施方案制得的几种微球的SEM显微照片。
[0022] 图13提供了根据本文中所述至少一些实施方案制得的几种微球的SEM显微照片。
[0023] 图14提供了根据本文中所述至少一些实施方案制得的几种微球的SEM显微照片。
[0024] 图15提供了根据本文中所述至少一些实施方案制得的几种微球的SEM显微照片。
[0025] 发明详述
[0026] 本文中描述的示例性实施方案涉及多糖酯微球以及与之相关的方法和制品。
[0027] 本文中所用的术语"微球"包括球形、大体球形、椭圆形、大体椭圆形、泪珠形、大体 泪珠形、扁长球形、大体扁长球形的形状以及其任意混合。
[0028] 本文中描述的多糖酯微球包含至少一种多糖酯。多糖酯的组成通用性和混合各种 多糖酯的能力允许定制多糖酯微球的性质（例如尺寸、强度、形貌、溶解度和极性），这可用 于扩展多糖酯微球的应用。例如，定制多糖酯微球的性质可以允许操纵添加剂（例如药物、 香料、营养物质、植物养分和杀虫剂）从该多糖酯微球中释放的速率。
[0029] 此外，本文中描述的是有利于工业生产具有可定制性质的多糖酯微球的方法。例 如，连续制造方法可用于降低与它们的生产相关的时间、成本和浪费，并促进它们在工业应 用中的使用。此外，在一些实施方案中，该多糖酯微球可以直接由提取自多糖酯生产的胶状 物（dope)制得。也就是说，至少一些多糖酯微球生产方法不需要多糖酯的精制形式（例如 薄片）。通过无需精制该多糖醋，降低了相关的时间、成本、能耗和化学废料。因此，本文中 描述的多糖酯微球制造方法在一些实施方案中可以有利地具有明显更小的环境影响，同时 对工业放大而目是成本有效的。
[0030] 应当指出，当"大约"在本文中用于数值列表中的数字时，术语"大约"修饰该数值 列表的每个数字。应当指出，在一些范围数值列表中，列举的某些下限值可能大于列举的某 些上限值。本领域技术人员将认识到，选择的子集将需要选择超过所选下限的上限。
[0031] L多糖酯微球组合物
[0032] 合适的多糖酯的实例可以包括但不限于淀粉、纤维素、半纤维素、藻酸盐、壳聚糖 等等的酯衍生物，以及其任意组合。酯衍生物可以是有机酯取代物、无机酯取代物或其组 合。
[0033] 本文中所用的术语"淀粉"指的是以各种比例包含直链淀粉与支链淀粉的天然多 糖及其衍生物。淀粉的实例可以包括但不限于蜡质淀粉、改性淀粉、天然淀粉、糊精和具有 1-50的葡萄糖当量的麦芽糖糊精。适于淀粉酯的淀粉来源在一些实施方案中可以包括但不 限于谷物、大米、小麦、玉米、块根类蔬菜、马铃薯、玉米、木薯、木薯（cassava)、橡子、竹芋、 秘鲁胡萝卜、香蕉、大麦、面包果、荞麦、美人蕉、芋属、片栗（katakuri)、葛根、黄体芋、小米、 燕麦、酢浆草、波利尼西亚竹芋、西米、高粱、白薯、黑麦、芋头、栗子、荸荠、山药、豆类、蚕豆、 扁豆、绿豆、豌豆、鹰嘴豆等等，以及其任意组合。
[0034] 适于纤维素酯的纤维素来源在一些实施方案中可以包括但不限于软木、硬木、棉 短绒、柳枝稷、竹子、甘蔗渣、工业用大麻、柳树、白杨、多年生牧草（例如芒草族的草）、细菌 纤维素、种子壳（例如大豆）等等，以及其任意组合。
[0035] 有机酯取代基可以包括但不限于C1-C2tl脂族酯（例如乙酸酯、丙酸酯或丁酸酯）、 官能C 1-C2tl脂族酯（例如丙烯酸酯或二酯）、芳族酯（例如苯甲酸酯或邻苯二甲酸酯）、取 代的芳族酯等等，其任意衍生物以及其任意组合。不受理论的束缚，据信本文中描述的多糖 酯的有机酯取代基尤其可以影响添加剂从本文中描述的多糖酯微球中释放的速率。
[0036] 在一些实施方案中，该多糖酯的取代度可以从大约0. 2、0. 4、0. 6、0. 8、1、1. 5、2、 2. 3或2. 5的下限至小于大约3、2. 9、2. 7、2. 5、2或1. 5的上限，并且其中该取代度可以由任 意下限至任意上限并涵盖位于其间的任何子集。本文中所用的术语"取代度"指的是已经 被结合到脱水葡萄糖单元上的有机官能团取代的羟基基团的平均数量，其可以通过多种方 法测定，包括化学皂化与滴定、液相色谱法、NIR等等。在一些实施方案中，多糖酯可以是具 有大约2. 2至大约2. 7的取代度的二乙酸纤维素。在一些实施方案中，多糖酯可以是具有 大约2. 7或更大的取代度的三乙酸纤维素。
[0037] 本文中所用的术语"无机酯取代基"指的是包含结合到R基团和无机非金属原子 (例如硫、磷、硼和氯）的氧的酯。应注意的是，无机酯涵盖衍生自包含无机非金属原子与 碳原子的含氧酸（例如烷基磺酸，如甲磺酸）的酯。无机酯取代基可以包括但不限于次氯 酸酯、亚氯酸酯、氯酸酯、高氯酸酯、亚硫酸酯、硫酸酯、磺酸酯（例如牛磺酸、甲苯磺酸酯、 C1-Cltl烷基磺酸酯和芳基磺酸酯）、氟代硫酸酯、亚硝酸酯、硝酸酯、亚磷酸酯、磷酸酯、膦酸 酯、硼酸酯等等，其任意衍生物以及其任意组合。
[0038] 在一些实施方案中，多糖酯的无机酯取代基的无机非金属原子的重量百分比可以 由大约0.01%、0.05%或0.1%的下限至大约8%、5%、3%、1%、0.5%、0.25%、0.2%或 0. 15%的上限，并且其中该重量百分比可以由任意下限至任意上限并涵盖位于其间的任何 子集。
[0039] 具有无机酯取代基的多糖酯可以经由多条合成路线制得，这些合成路线的至少 一些更详细地描述在共同未决的2012年9月24日提交的题为"Substituted Cellulose Ester Adhesives and Methods and Articles Relating Thereto"的国际专利申请号PCT/ US12/56802中，其全部公开内容经此引用并入本文。
[0040] 定制本文中描述的多糖酯微球的性质（例如平均粒度、粒度分布、孔隙度、溶解性 和硬度）在一些实施方案中可以通过定制至少一种多糖酯的性质以及如果多于一种的话 定制其相对比率来实现。在一些实施方案中可用于定制的多糖酯的性质可以包括但不限于 有机酯取代基、取代度、附加取代基（例如无机酯取代基）的组成和量、分子量、溶解性、疏 水性等等，以及其任意组合。
[0041] 在一些实施方案中，本文中描述的多糖酯微球可以包含两种或更多种类型的多糖 酯。如本文中所用，多糖酯的类型可以通过该多糖酯的至少一种性质（例如有机酯取代基 的组成与量、无机酯取代基的组成与量、分子量、多糖的组成等等）来区分。在其中使用两 种或更多种类型的多糖酯的一些实施方案中，各多糖酯的量可以独立地由多糖酯总重量 的大于〇%、大约1%、1〇%、25%或50%的下限至多糖酯总重量的大约99%、90%、75%或 50%的上限，并且其中各多糖酯的量可以独立地由任意下限至任意上限并涵盖位于其间的 任何子集。
[0042] 不受理论的束缚，据信该多糖酯的化学组成（例如有机取代基的组成和取代度以 及无机取代基的组成与量）尤其可以影响该添加剂（例如染料、药物、营养物质、杀虫剂等 等）从多糖酯微球中释放的速率、添加剂（例如染料、污染物等等）吸收到多糖酯微球中的 速率、多糖酯微球的结晶度、多糖酯微球的疏水性以及多糖酯微球的溶解性。作为非限制性 实例，包含具有大约2. 7或更高的取代度的多糖酯的多糖酯微球与具有大约2. 2至大约2. 7 的取代度的多糖酯相比可以具有高结晶度和降低的安置于其中的添加剂的释放速率。作为 另一非限制性实例，该多糖酯微球的性质可以通过调节两种或更多种多糖酯的比来定制。 作为再一非限制性实例，较低的取代度可以允许能够氢键合的添加剂更缓慢地扩散穿过多 糖酯并因此以与其它添加剂相比更慢的速率从多糖酯微球中释放。
[0043] 在一些实施方案中，本文中描述的多糖酯的平均分子量可以为大约1，000, 000克 /摩尔或更低、大约100, 〇〇〇克/摩尔或更低或更优选大约50, 000克/摩尔或更低。在一 些实施方案中，多糖酯的平均分子量可以由大约1，〇〇〇克/摩尔、5, 000克/摩尔、10, 000 克/摩尔、25, 000克/摩尔、50, 000克/摩尔或100, 000克/摩尔的下限至大约1，000, 000 克/摩尔、500, 000克/摩尔、250, 000克/摩尔、100, 000克/摩尔或50, 000克/摩尔的上 限，并且其中该平均分子量可以由任意下限至任意上限并涵盖位于其间的任何子集。本文 中所用的术语"平均分子量"指的是使用聚苯乙烯标样通过凝胶渗透色谱法测定的数均分 子量。
[0044] 在一些实施方案中，该多糖酯可溶于水、丙酮、乙酸、二氯甲烷、二甲亚砜、碳酸二 甲酯、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、其混合物等等。本文中所用的术语"可溶"指的是基 本溶解的单一相，以及可能具有少部分（例如少于大约1% )半溶解性（例如凝胶）的物质 的均匀物质。本领域技术人员将知道，该取代度和无机酯取代基的组成与量影响溶剂选择。 作为非限制性实例，具有大约〇. 4至大约1. 2的取代度多糖酯（例如乙酸纤维素）可溶于 水。作为另一非限制性实例，具有大约〇. 7至大约2. 7的取代度，具有大约0. 006重量％至 大约5重量％的硫的硫酸酯无机酯取代基的多糖酯可溶于包含水性溶剂与有机溶剂（例如 丙酮）的混合溶剂。
[0045] 在一些实施方案中，该多糖酯的疏水性可以改性或调整以影响最终材料的性质。 疏水性可以通过形成多糖酯的膜并测量在其上的水的接触角来测得。
[0046] 在一些实施方案中，通过调整（尤其是）合成条件、多糖酯所合成自的多糖物质、 以及其任意组合，可以实现定制本文中描述的多糖酯的性质。
[0047] II.制造多糖酯微球的方法
[0048] 参照图1，在一些实施方案中，形成本文中描述的多糖酯微球可以通过一系列反应 来进行，所述一系列反应包括合成该多糖酯（1. 1)，其可以根据所需组合成通过多种方法以 获得多糖酯产物。该多糖酯产物随后可以以两种通用方法之一进行处理。第一方法包括精 制工艺（1.2)的更传统的制备方法，该方法由合成反应的溶剂（例如乙酸与水的混合物） 中沉淀该多糖酯产物，洗涤沉淀的多糖酯，并将该多糖酯干燥为精制多糖酯，所述精制多糖 酯可以是例如粉末或薄片形式。随后，在胶状物形成（1.3)中，随后可以将该精制多糖酯溶 解到溶剂中以获得多糖酯胶状物。该多糖酯胶状物随后可以形成为多糖酯微球（1.6)。
[0049] 或者，该多糖酯产物可以通过稀释（1.4)来自多糖酯合成（I. 1)的多糖酯产物而 直接形成胶状物。任选在稀释之前或之后，可以将该溶液过滤（1.5)(任选在添加助滤剂的 情况下）以除去例如未反应的多糖和多糖酯合成（1. 1)过程中形成的盐。该多糖酯胶状物 可以随后形成为多糖酯微球（1. 6)。
[0050] 应注意的是，该多糖酯胶状物可以通过在多糖酯合成（I. 1)和多糖酯微球形成 (1. 6)之间的任一阶段过程中将两种或更多种多糖酯一起添加从而用超过一种本文中描述 的多糖酯来制得。此外，在多糖酯胶状物中具有两种或更多种多糖酯的实施方案中的个体 多糖酯可以通过任何合适的方法（包括本文中描述的哪些）制造和/或处理。例如，第一 多糖酯可以合成并随后通过精制工艺（1.2)和胶状物形成（1.3)来处理，而第二多糖酯可 以合成并用包含第一多糖酯的多糖酯胶状物稀释（1. 4)。在另一实例中，两种多糖酯产物可 以混合、过滤（1.5)、稀释（1.4)并再次过滤（1.5)以获得多糖酯胶状物。
[0051] 提及胶状物形成工艺（1. 3)和稀释工艺（1. 4)，合适的胶状物溶剂可以包括但不 限于乙酸、水、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、硝基甲烷、二氧杂环己烷、四氢呋喃、吡啶、甲乙酮、二 甲亚砜、乙酸甲酯、二氯甲烷、氯仿、四氯乙烷、三氯乙烷、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、碳酸二 甲酯、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯等等，以及其任意组合。
[0052] 在一些实施方案中，该胶状物形成工艺（1.3)和该稀释工艺（1.4)还可以利用可 以有助于形成该多糖酯微球的非溶剂。在一些实施方案中，合适的胶状物非溶剂可以包括 但不限于乙酸、水、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、硝基甲烷、二氧杂环己烷、四氢呋喃、吡啶、甲乙 酮、二甲亚砜、碳酸二甲酯、碳酸亚丙酯、碳酸亚乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、氯仿、四氯乙烷、 三氯乙烷等等，以及其任意组合。受益于本公开的本领域技术人员应当认识到，该多糖酯产 物的性质将尤其决定合适的胶状物溶剂。
[0053] 作为非限制性实例，具有大约2. 5的取代度的多糖酯在该多糖酯胶状物中可以采 用丙酮作为溶剂和采用水作为非溶剂，其中具有高取代度的多糖酯可以利用乙酸作为溶剂 和利用水作为非溶剂。在一些实施方案中，非溶剂可以以由该溶剂重量的〇%、大约〇. 1%、 1 %、5%或10%的下限至该溶剂重量的大约40%、30%、20%、15%或10%的上限的量存在 于多糖酯胶状物中，并且其中非溶剂的量可以由任意下限至任意上限并涵盖位于其间的任 何子集。
[0054] 在一些实施方案中，本文中描述的多糖酯胶状物可以具有大约50重量％或更小、 大约30重量％或更小、或大约25重量％或更小的固体浓度。在一些实施方案中，本文中描 述的多糖醋胶状物可以具有大约4重量％、6重量％、8重量％、10重量％、12重量％或15 重量％的下限至大约50重量％、40重量％、30重量％、25重量％、18重量％、16重量％、14 重量％或12重量％的上限的固体浓度，并且其中该固体浓度可以由任意下限至任意上限 并涵盖位于其间的任何子集。
[0055] 提及过滤过程（1.5)，过滤在一些实施方案中可以从该多糖酯产物中除去不希望 的组分、未反应的多糖物质、反应副产物及其任意组合。例如，在一些实施方案中，在酯化和 /或水解反应中可以产生盐，如硫酸镁、硫酸钙或硫酸铵。此外，在一些实施方案中，未反应 的多糖物质（例如纤维素纤维）可以经由过滤从本文中描述的多糖酯产物中除去。如上所 述，该过滤过程（1.5)是任选的。例如，采用一些溶解等级的纤维素原材料，该多糖酯合成 (1.1)可以足够清洁以制造合适的多糖酯胶状物。受益于本公开的本领域技术人员应认识 到对过滤的需要以及过滤的量尤其受多糖原材料、该多糖酯微球的所需纯度、该多糖酯微 球的应用、该多糖酯微球的所需性质等等的影响。
[0056] 提及微球形成工艺（1.6)，形成本文中描述的多糖酯微球在一些实施方案中可以 包括形成多糖酯胶状物的液滴并在凝结浴中使该液滴凝结为微球。在一些实施方案中，凝 结浴可以包含如上文对胶状物形成工艺（1.3)和稀释工艺（1.4)所述的非溶剂。应注意的 是用于形成该多糖酯胶状物的非溶剂和该凝结浴的非溶剂可以相同或不同。
[0057] 在一些实施方案中，形成液滴可以涉及包括但不限于球化、气溶胶喷雾、无空气喷 雾、超声喷雾、旋转盘喷雾、滴落、撞击旋转雾化板等等、其任意混合以及其任意组合的方 法。在一些实施方案中，此类方法可以采用能够形成核壳微球的双重喷嘴。在一些实施方 案中，核壳微球的核和/或壳可以包含本文中描述的多糖醋。
[0058] 在一些实施方案中，该多糖酯胶状物可以包含盐，其可以影响制得的多糖酯微球 的形貌、表面粗糙度、直径等等。在一些情况下，可能由于使用未经精制的多糖酯产物而存 在该盐。在一些情况下，该盐可以添加到该多糖酯胶状物中。也可设想前述的混合。
[0059] 盐的实例可以包括但不限于无机酸或有机酸的钠、钾、镁、钙等等的盐，包括其组 合（例如氯化物、溴化物、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、甲酸盐等等）。
[0060] 在一些实施方案中，凝结浴可以包含参与多糖酯微球形成的表面活性剂并可以影 响制得的多糖酯微球的形貌和/或直径。在一些实施方案中，多糖酯胶状物可以包含参与 多糖酯微球形成的表面活性剂并可以影响制得的多糖酯微球的形貌和/或直径。在该多糖 酯胶状物中包含表面活性剂可以改善原材料使用率或产物均匀性。
[0061] 表面活性剂的实例在一些实施方案中可以包括但不限于TWEENS? (己 糖酸酐的长链脂肪酸偏酯的聚氧化烯衍生物，可获自SigmaAldrich)、SPANS? (诸 如卡路里（caloric)酸、棕榈酸、硬脂酸和油酸的常见脂肪酸和己糖酸酐的偏酯，可获自 SigmaAldrich)、N1A-PROOF? #4 (十四烷基硫酸钠，可获自 Niacet Corporation)、 聚乙二醇、乙二醇-丙二醇-乙二醇三嵌段共聚物、脂肪醇乙氧基化物、C5-C 2tl硫酸酯、C 5-C2Q 磺酸酯X5-C2tl磷酸酯X5-C2tl羧酸酯、TRITONS? (具有亲水性聚环氧乙烷链和疏水性 芳族径的表面活性剂，可获自SigmaAldrich)、脂肪酸乙氧基化物、芳族酸乙氧基化物等等， 其任意衍生物以及其任意组合。
[0062] 在一些实施方案中，液滴形成与凝结浴之间的距离可以影响制得的多糖酯微球的 形貌和/或孔隙度。例如，液滴形成与凝结浴之间的距离在一些实施方案中可以为大约20 英寸至大约100英寸。
[0063] 在一些实施方案中，该微球形成工艺（1.6)的温度（包括其部分，如胶状物温度、 环境温度和凝结浴温度）也可以影响制得的多糖酯微球的形貌和/或孔隙度。例如，该胶 状物和/或凝结浴的温度在一些实施方案中可以独立地为大约15°C至大约90°C。此外，在 一些实施方案中，该胶状物与该凝结浴的温度可以相同或不同。
[0064] 在形成后，可以将该多糖酯微球从凝结浴中取出、洗涤和干燥。在一些实施方案 中，该微球形成工艺（1.6)和随后的洗涤与干燥工艺可以是连续工艺、分批工艺或其混合。 例如，多糖酯微球可以连续形成并例如通过传送带由凝结浴连续传送穿过提供该多糖酯微 球的洗涤与干燥的区域。连续加工可以有利地减少人工和制造成本，并在一些情况下提高 生产速度。此外，在一些实施方案中，连续工艺可以在沿该过程的多个点处具有制定的质量 控制措施。
[0065] 在一些实施方案中可用于定制的该多糖酯微球