二甲氨基蓝萼甲素盐酸盐晶型的制作方法

文档序号:8495624阅读:360来源:国知局
二甲氨基蓝萼甲素盐酸盐晶型的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学医药领域,具体的涉及二甲氨基蓝萼甲素盐酸盐晶型。
【背景技术】
[0002] 蓝萼甲素,又名王枣子乙素,是从唇形科植物蓝萼香茶菜Rabdosia japonica(Burm. f. )Hara var. glaucocalyx(Maxim. )Hara的地上全草中提取得到的。蓝萼 甲素(Glaucocalyxin A,结构式如式 I 所示),化学名为Kaur-16-ene_3, 15-dione,(7a,1 4R)_,分子式:C2(lH2804,分子量:332.43。经过研宄发现蓝萼甲素具有抗自身免疫性疾病和 抗三期乳腺癌、脑胶质瘤等抗肿瘤活性,但由于其水溶性差,不利于进一步的制剂开发。
[0003] 经过研宄发现蓝萼甲素的衍生物---二甲氨基蓝萼甲素盐酸盐(结构式如式II), 具有与蓝萼甲素相当的抗自身免疫性疾病和抗肿瘤活性,但其水溶性好,因此,以二甲氨基 蓝萼甲素盐酸盐为活性化合物,将其进一步开发成新的化学治疗自身免疫性疾病和治疗癌 症疾病的药物制剂。
[0004] 固体材料以多种晶型或晶体结构存在,每种晶体结构被称作一种晶型,并且同一 种材料不同晶型具有不同的物理性能,例如不用的溶解度分布、不同的熔点温度和不同的X 射线衍射峰。
[0005] 化合物的多晶型可以在实验室中通过X射线衍射光谱法和通过其它方法(红外 光谱法、差示扫描量热法、热重分析以及熔点分析)来加以区别。尤其在制药领域中,相同 活性药物组分的不同晶型的性能会对药物产品的制备具有不同的影响,例如,溶解性、稳定 性、流动性、易处理性和可压性以及药物产品安全性和效能均取决于多晶型。
[0006] 因此,二甲氨基蓝萼甲素盐酸盐应用在抗癌药物领域中,二甲氨基蓝萼甲素盐酸 盐新晶型的发现也提供了新的机遇,通过制备新晶型来改善二甲氨基蓝萼甲素盐酸盐药物 产品的性能特征。
[0007]
【主权项】
1. 二甲氨基蓝萼甲素盐酸盐晶型,其特征在于,使用Cu-Ka辐射,X=1.5405A, 以度20表示的X-射线衍射,其包括晶型I,所述晶型I具有在11.0° (±0.2° )、 14.7 ° (±0. 2 ° )、18. 4 ° (±0. 2 ° )、20. 5 ° (±0. 2 ° )、21. 7 ° (±0.2 ° )、 24.9 ° (±0. 2 ° )、26. 1 ° (±0. 2 ° )、27. 7 ° (±0. 2 ° )、31. 8 ° (±0.2 ° )、 33.3°(±0.2°)、35.0°(±0.2°)、41.6°(±0.2°)和42.7。(±0.2°)2 9有特殊 峰的X-射线粉末衍射。
2. 根据权利要求1所述的二甲氨基蓝萼甲素盐酸盐晶型,其特征在于,所述晶型I为无 色或白色针形晶体,所述晶型I的熔融温度为217. 3~218. 7°C。
3. 根据权利要求2所述的二甲氨基蓝萼甲素盐酸盐晶型,其特征在于,制备所述晶型I 的方法在于:将二甲氨基蓝萼甲素盐酸盐溶解于乙腈和甲醇混合溶液中,搅拌析出晶体,制 得二甲氨基蓝萼甲素盐酸盐晶体I。
4. 根据权利要求3所述的二甲氨基蓝萼甲素盐酸盐晶型,其特征在于,所述二甲氨基 蓝萼甲素盐酸盐晶体I的析晶温度为-20~30°C。
5. 根据权利要求1所述的二甲氨基蓝萼甲素盐酸盐晶型,其特征在于,还包括晶 型 II,所述晶型 II 具有在 14.1° (±0.2° )、15.0° (±0.2° )、16.1° (±0.2° )、 19.3 ° (±0. 2 ° )、21. 5 ° (±0. 2 ° )、24. 4 ° (±0. 2 ° )、26. 8 ° (±0.2 ° )、 28.6 ° (±0. 2 ° )、30. 1 ° (±0. 2 ° )、33. 0 ° (±0. 2 ° )、34. 8 ° (±0.2 ° )、 39.0° (±0.2° )和42. 9(±0. 2° )2 0有特殊峰的X-射线粉末衍射。
6. 根据权利要求5所述的二甲氨基蓝萼甲素盐酸盐晶型,其特征在于,所述晶型II为 无色或白色晶簇,所述晶型II的熔融温度为210. 7~211. 8°C。
7. 根据权利要求6所述的二甲氨基蓝萼甲素盐酸盐晶型,其特征在于,所述晶型II的 制备方法在于:将二甲氨基蓝萼甲素盐酸盐溶解于乙腈和甲醇混合溶液中,搅拌析出晶体, 制得二甲氨基蓝萼甲素盐酸盐晶体II。
8. 根据权利要求7所述的二甲氨基蓝萼甲素盐酸盐晶型,其特征在于,所述二甲氨基 蓝萼甲素盐酸盐晶体II的析晶温度为-20~30°C。
9. 一种药物组合物,其特征在于,所述组合物包含如权利要求1和权利要求5所述的二 甲氨基蓝萼甲素盐酸盐晶型及其药学上可接受的赋形剂。
10. 根据权利要求1、5中所述的二甲氨基蓝萼甲素盐酸盐晶型,其特征在于,所述二甲 氨基蓝萼甲素盐酸盐晶型在制备用于治疗自身免疫性疾病和治疗癌症疾病的药物中的用 途。
【专利摘要】本发明提供一种二甲氨基蓝萼甲素盐酸盐晶型,使用Cu-Ka辐射,以度2θ表示的X-射线衍射,其包括晶型I,所述晶型I具有在11.0°(±0.2°)、14.7°(±0.2°)、18.4°(±0.2°)、20.5°(±0.2°)、21.7°(±0.2°)、24.9°(±0.2°)、26.1°(±0.2°)、27.7°(±0.2°)、31.8°(±0.2°)、33.3°(±0.2°)、35.0°(±0.2°)、41.6°(±0.2°)和42.7°(±0.2°)2θ有特殊峰的X-射线粉末衍射。本发明提供的二甲氨基蓝萼甲素盐酸盐晶体的晶型过滤操作简单;易于干燥,干燥过程性质稳定;易溶于水、减少了溶解时间,降低了产品降解;不易产生静电,有利于后续制剂产品的制备;晶体纯度高,制备过程纯化作用明显,利于工业化生产。
【IPC分类】A61P37-00, C07C221-00, A61P35-00, A61K31-133, C07C225-12
【公开号】CN104817464
【申请号】CN201510138028
【发明人】李云森, 陈子珺, 邓世平, 冯海梅, 李勇, 刘乾
【申请人】苏州沪云肿瘤研究中心股份有限公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2015年3月26日
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