一种制备非天然氨基酸的方法
【技术领域】
[0001] 一种制备非天然氨基酸N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸及其手性拆 分的方法。本发明属于医药中间体的化学制药领域。
【背景技术】
[0002] 非天然氨基酸N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸是重要的医药中间体，例 如用于制备二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂类抗糖尿病药物沙格列汀等。
[0003] 沙格列汀是一种新型的二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂类抗糖尿病药物，由百时 美施贵宝公司和阿斯利康公司联合开发，沙格列汀是继西他列汀之后第二个被美国FDA批 准上市的抗II型糖尿病的DPP-IV抑制剂类药物，同年在欧洲上市，2011年5月进入中国市 场，商品名"安立泽"。沙格列汀是一种高选择性、可逆性的竞争性二肽基肽酶IV(DPP-IV) 抑制剂，耐受性好且不易引起肥胖，临床用于治疗2型糖尿病。
[0004] 现有的沙格列汀的合成方法主要是由（S) -N-叔丁氧幾基_3_羟基-1-金刚烧甘 氨酸（(S)_F)片段和四氢吡咯酰胺片段拼合而成。（W0 2004/052850 A2:US2005/106011 A2 ；CN 102070451 A；W0 2010/0274025 A1 ；W0 2010032129 A1 ：0rganic Process Research&Development 2009,13 ：1169-1176)
【主权项】
1. 一种制备非天然氨基酸N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸及其手性拆分 的方法，其特征包括以下步骤： (1) 1-金刚烷甲酸（A)经高锰酸钾高温氧化得3-羟基-1-金刚烷甲酸（B)，经二氯亚 砜反应后直接与丙二酸二乙酯钠盐作用，脱羧再碱煮得到3-羟基-1-金刚烷甲基酮（C)，经 高锰酸钾低温氧化甲基为羧基，得到2-(3-羟基-1-金刚烷基）乙醛酸（D)，化合物D与盐 酸羟胺反应得到3-羟基金刚烷乙醛酸肟（E)，用还原剂还原化合物E并用Boc酸酐保护得 到N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸（F);
(2) 化合物F用拆分剂I拆分得到（S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸 ((S)-F)；
(3) 化合物F用拆分剂II拆分得到（R) -N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸 ((R)-F)；
2. 根据权利要求1所述，制备N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的方法，其 特征在于：步骤（1)中还原化合物F所用的还原剂为Ni-Al合金、锌/醋酸、钯碳/氢气、雷 尼镍/氢气等中的一种或几种。
3. 根据权利要求2所述，制备N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的方法，其 特征在于：步骤（1)中还原化合物F所用的还原剂优选Ni-Al合金。
4. 根据权利要求1所述，拆分N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的方法， 其特征在于：步骤（2)、（3)中所使用的拆分剂为奎宁、奎尼丁、麻黄碱、辛可尼丁、辛克宁、 S-㈠-a-苯乙胺、葡辛胺、左旋咪挫、L-精氨酸、精左氨基物等的一种或几种。
5. 根据权利要求4所述，拆分N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的方法，其 特征在于：步骤（2)所使用的拆分剂I优选奎尼丁。
6. 根据权利要求4所述，拆分N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的方法，其 特征在于：步骤（3)所使用的拆分剂II优选奎宁。
7. 根据权利要求1所述，拆分N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的方法，其 特征在于：步骤（2)、（3)中所使用的溶剂为丁酮、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、无水乙醇、 甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等有机溶剂中的一种或几种。
8. 根据权利要求7所述，拆分N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的方法，其 特征在于：步骤（2)所使用的溶剂优选无水乙醇。
9. 根据权利要求7所述，拆分N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的方法，其 特征在于：步骤（3)所使用的溶剂优选丁酮。
【专利摘要】本发明涉及一种制备非天然氨基酸及其手性拆分的方法，本法以金刚烷甲酸为原料，制备3-羟基金刚烷甲酸，再经过氯化、氧化等得到2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙醛酸，与盐酸羟胺反应得到3-羟基金刚烷乙醛酸肟，用还原剂还原并用Boc酸酐保护得到N-叔丁氧羰基-3-羟基金刚烷基甘氨酸。再用有机碱拆分得到(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基金刚烷基甘氨酸和(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟基金刚烷基甘氨酸两种非天然氨基酸。本发明与已有技术相比，改进了合成工艺，反应条件温和，环境污染小，适合工业化生产。
【IPC分类】C07C269-00, C07C269-08, C07B57-00, C07C271-22
【公开号】CN104817476
【申请号】CN201510133561
【发明人】胡湘南, 潘辛梅, 李 杰, 甘润, 朱兴欣, 袁月, 谢江龙, 曹艳芳
【申请人】重庆医科大学
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2015年3月25日