一种芳杂环酰胺取代的二芳基脲化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及生物医药技术领域，涉及一种抗肿瘤的化合物，具体涉及一种芳杂环 酰胺取代的二芳基脲化合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤作为全球较大的公共卫生问题之一，极大地危害人类的健康，并将成为 新世纪人类的第一杀手。恶性肿瘤已不再只是发达工业国家的严重疾病，发展中国家面临 着更大的疾病负担。
[0003] 化学药物治疗作为治疗肿瘤的重要手段之一，在近三十年已经有了巨大的发展和 进步，得到了一大批具有不同作用机制的临床抗肿瘤药物。但是抗肿瘤药也存在许多不良 反应，比如脱发，呕吐，产生骨髓抑制，快速产生耐药性等等，这些都导致化学药物无法达到 预期的治疗效果。因此新的抗肿瘤药物的研宄与开发是目前药学领域的热点和难点问题之 〇
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种芳杂环酰胺取代的二芳基脲化合物及其制备方法和 应用，该化合物在体外体现出很好的抗肿瘤活性，能够应用于抗肿瘤药物的制备。
[0005] 为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
[0006] -种芳杂环酰胺取代的二芳基脲化合物，其结构式如下：
【主权项】
1. 一种芳杂环酰胺取代的二芳基脲化合物，其特征在于，其结构式如下：
其中，Ar为含有特戊酰胺基或甲胺羰基的吡啶杂环，R1为三氟甲基、三氟甲氧基或卤 素，R2为三氟甲基、三氟甲氧基、卤素或末端由叔胺基取代的碳原子数为2~3的烷氧基，其 中末端由叔胺基取代的碳原子数为2~3的烷氧基通过O原子连接于脲的对位。
2. 根据权利要求1所述的芳杂环酰胺取代的二芳基脲化合物，其特征在于：所述的叔 胺基中与N原子相连接的为直链烷基、环烷基或环氧烷基。
3. 根据权利要求1所述的芳杂环酰胺取代的二芳基脲化合物，其特征在于：所述的叔 胺基为二甲氨基、吗啉基或哌啶基。
4. 一种芳杂环酰胺取代的二芳基脲化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 1) 5-溴-2-胺基吡啶通过取代反应制得N-(5-溴吡啶-2-基）-2, 2-二甲基丙酰胺； 2. N-(5-溴吡啶-2-基）-2, 2-二甲基丙酰胺和对氨基苯硼酸盐酸盐通过Suzuki偶联 反应制得N-[5-(4-氨基苯基）吡啶-2-基]-2, 2-二甲基丙酰胺； 3. N-[5-(4-氨基苯基）吡啶-2-基]-2, 2-二甲基丙酰胺与含有双取代基的苯胺通过 缩合反应制得芳杂环酰胺取代的二芳基脲化合物。
5. -种芳杂环酰胺取代的二芳基脲化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 1) 5-溴-2-甲基吡啶经氧化反应制得5-溴吡啶-2-羧酸，然后5-溴吡啶-2-羧酸依 次经过取代反应和氨化反应，制得N-甲基-5-溴-吡啶甲酰胺； 或者4-溴-2-甲基吡啶经氧化反应制得4-溴吡啶-2-羧酸，然后4-溴吡啶-2-羧酸 依次经过取代反应和氨化反应，制得N-甲基-4-溴-吡啶甲酰胺； 2. N-甲基-5-溴-吡啶甲酰胺和对氨基苯硼酸盐酸盐通过Suzuki偶联反应制得 5_ (4-氨基苯基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺； 或者N-甲基-4-溴-吡啶甲酰胺和对氨基苯硼酸盐酸盐通过Suzuki偶联反应制得 4_ (4-氨基苯基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺； 3) 5-(4-氨基苯基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺与含有双取代基的苯胺通过缩合反应制得 芳杂环酰胺取代的二芳基脲化合物； 或者4-(4-氨基苯基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺与含有双取代基的苯胺通过缩合反应 制得芳杂环酰胺取代的二芳基脲化合物。
6. 权利要求1-3中任意一项所述的芳杂环酰胺取代的二芳基脲化合物在制备抑制 VEGFR-2激酶活性药物中的应用。
7. 权利要求1-3中任意一项所述的芳杂环酰胺取代的二芳基脲化合物在制备抗肿瘤 药物中的应用。
8. 如权利要求7所述的应用，其特征在于：所述的抗肿瘤药物是以VEGFR-2激酶为靶 点的药物，包括抗肺癌、抗肝癌、抗胃癌、抗白血病、抗神经癌、抗结肠癌、抗乳腺癌、抗宫颈 癌和抗胰腺癌的药物。
9. 如权利要求7所述的应用，其特征在于：所述的抗肿瘤药物为抑制肿瘤细胞增殖活 性的药物。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于：所述的抗肿瘤药物为抑制肺癌细胞A549 和肝癌细胞SMCC-7721增殖活性的药物。
【专利摘要】本发明提供一种芳杂环酰胺取代的二芳基脲化合物及其制备方法和应用，该化合物的结构式为其中Ar为含有特戊酰胺基或甲胺羰基的吡啶杂环，R1、R2为三氟甲基、三氟甲氧基或卤素，R2还可为末端由叔胺基取代的碳原子数为2～3的烷氧基，通过O原子连接于脲的对位。通过三步有机合成反应即可制得该化合物，具有反应过程操作简单、原料易得、反应条件温和、所用试剂便宜等优点，适于制药企业的大规模生产制造。该化合物对VEGFR-2激酶有很好的抑制活性，并且能够抑制肿瘤细胞的增殖活性，可用于抗肿瘤药物及抑制VEGFR-2激酶活性药物的制备，具有良好的应用前景和科研价值。
【IPC分类】C07D213-81, A61P35-02, A61P35-00, C07D213-75
【公开号】CN104817493
【申请号】CN201510107596
【发明人】张 杰, 卢闻, 贺怀贞, 苏萍, 王嗣岑, 潘晓艳, 张涛, 贺浪冲
【申请人】西安交通大学
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2015年3月11日