一种四氢吲哚-4-酮肟类药物,制备方法及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类四氢吲哚-4-酮肟类抗癌药物的合成方法、结构鉴定、抗癌活性， 该类化合物乳腺癌、胃癌细胞均表现出高选择性抗增殖作用，可为肿瘤化疗的提供替代药 物。
【背景技术】
[0002] 肿瘤疾病已经成为世界范围内严重损害人类健康的"头号杀手"，人体大部分组 织器官均可发生肿瘤，在肿瘤发生早期往往不易及时发现，而肿瘤一旦产生后发展速度快， 因此肿瘤治疗一直是医药界的研宄热点。乳腺癌是危害妇女健康的最常见恶性肿瘤之一， 其发病率和致死率居全球女性肿瘤的首位，临床上主要有手术、放疗、化疗和内分泌等手段 治疗乳腺癌，其中化疗在整个治疗中占有重要地位，目前用于乳腺癌化疗药物有环磷酰胺 (CTX)、氨甲蝶呤（MTX)、氟脲嘧啶（5-FU)、阿霉素（ADM)、表阿霉素（EPI)等（刘贤铭.乳腺 癌化疗药物的研宄进展及临床应用评价.中国医院用药评价与分析，2005年第5卷第4期 214-216页）。近年来，分子靶向药物具有治疗特异性强、效果显著且毒副作用小的特点，在 阻断癌细胞产生的信号传导通路、改变癌基因表达、抑制或杀死癌细胞方面表现出显著优 势，是乳腺癌治疗的又一新秀（董良，李海金.乳腺癌新型分子靶向药物治疗研宄进展，中 国新药与临床杂志，2013年第32卷第5期335-342页）。
[0003] 吲哚（Indole)是一类重要的精细化工产品和医药中间体，因其结构独特而具有 广泛的生物活性，例如内源性植物生长素0-吲哚乙酸、天然的抗肿瘤药物长春碱等（习 利平，宋新波，张丽娟.长春碱类抗肿瘤药的研宄进展，药物评价研宄，2011年第34卷 第1期59-62页）。氢化吲哚酮是将吲哚分子中苯环部分或者吡咯环部分氢化、氧代得到 的杂环化合物，近年研宄表明含有吲哚酮母核的小分子化合物具有广泛的生物活性，可作 为c-Met激酶抑制剂（王洁颖.2-吲哚酮类c-Met激酶抑制剂化合物的分子设计和活性评 价.北京工业大学硕士学位论文，2013年）、酪氨酸激酶抑制剂（金辉.基于受体酪氨酸激 酶抑制作用的2-吲哚酮类化合物的分子设计合成与药理活性筛选.安徽医科大学硕士学 位论文，2011年）、抗肿瘤试剂（张屹，孟霞，秦大伟，张娟，刘文涛，段洪东.吲哚类 抗肿瘤药物的研宄进展，化工中间体，2011年第1期15-18页）。因此，该类化合物的合 成方法一直是化学领域的研宄热点。王维平采用乙烯基吡咯与不饱和醛在三甲基硅基保护 的L-脯氨醇催化下以中等产率和较高对映选择性得到了系列多取代手性四氢吲哚衍生物 (王维平.有机小分子催化的不对称"4+2"环加成反应构筑四氢吲哚类化合物的研宄，兰 州大学硕士学位论文，2011年），徐大国以2, 5-二氯硝基苯为起始原料，经丙二酸二乙酯 缩合、还原、环合，最后与乙酰氯进行傅-克酰化反应制得5-(2-氯乙酰基）-6-氯-1，3-二 氢吲哚-2-酮，还与三乙基硅烷/三氟乙酸还原得到5- (2-氯乙基）-6-氯-1，3-二氢-吲 哚酮衍生物（徐大国，蒋成君.5-(2_氯乙基）-6_氯-1，3-二氢-吲哚酮的合成，浙江化 工，2013年第44卷第7期14-16页）。
[0004]肟醚是一类具有显著生理活性的化合物，具有很好的杀虫、杀螨、除草、抗菌、抗病 毒等生物活性（范磊，崔建国，韦英亮，黄燕敏.具有生物活性的肟醚类化合物的研宄 进展，现代农药，2008年第7卷第2期6-12页）。此外，由于大多肟醚具有高效、低毒、低 残留等优点，因此肟醚类化合物还是一类作用机制独特的农药，例如肟醚类杀菌剂霜脲霉 (Cymoxan)和除草剂禾草灭（Alloxydim)、对尖音库蚊和家幡具有较高活性的昆虫生长调 节剂S-21149和S-21150、对梨红蜘蛛、柑橘红蜘蛛活性颇高的唑螨酯（Fenpyroximate)、对 许多主要的一年生和多年生禾本科杂草有较好防除效果的喔草醋（Propaquizafop)等（柳 爱平，姚建仁.肟醚（酯）农药活性化合物的研宄与开发进展，农药，2004年第43卷第 5期196-200页）。近年来以肟醚为主要药效团，研宄开发的抗肿瘤活性化合物也有较多 报道，例如黄燕敏从胆留醇、豆留醇为原料，制备得到3-取代、6-取代及22-取代甲氧基肟 醚和苄氧基肟醚留体化合物，抗肿瘤活性测试发现22-降-3 0 -羟基-22-苄氧肟基-豆 甾-6-缩胺硫腙对人鼻咽癌细胞CNE-2的半数抑制浓度值为5. 7ymol/L(黄燕敏，苏绍烊， 贾琳怡，甘春芳，林啟福，孔二斌，崔建国.留体肟醚化合物的合成及抗肿瘤活性研宄， 有机化学.2014年第34卷1816-1828页）；张耀洲通过2-巯基-5-取代基-1，3, 4-噻二 唑经与0 -氯苯丙酮取代、盐酸羟胺肟化和氯甲基噁二唑醚化反应，制备了六种3- (5-取代 基-1，3, 4-噻二唑-2-硫代基）-1-苯基丙酮-0- (5-苯基-1，3, 4-噁二唑-2-甲基）肟醚 化合物，活性测试发现该肟醚类对人黑色素瘤细胞株B16、人白血病细胞株HL60和人肝癌 细胞株SMMC-7721的体外细胞毒活性（张耀洲，肖颖，杨俊杰，胡国强.肟醚噻二唑硫醚 化合物的合成及其抗肿瘤活性，应用化学，2013年第30卷第4期383-388页）。
[0005] 鉴于此，本专利采用环化、缩合、醚化和点击合成的方式制备了 一系列四氢吲 哚-4-酮肟类化合物，通过核磁共振、质谱和红外等波谱分析手段鉴定了产物的化学和立 体结构，利用细胞毒活性实验测试了化合物的抗肿瘤活性，筛选出高选择性的活性药物分 子，为肿瘤的化疗提供了新型参考药物。
【发明内容】
[0006] -种四氢吲哚-4-酮肟类药物，该化合物的结构式为：
【主权项】
1. 一种四氢吲哚-4-酮肟类药物，其特征在于，该化合物的结构式为：
该结构包括四氢吲哚-4-酮肟类化合物的顺式异构体及反式异构体，R1包括甲基、苄 基、氢中的任意一种；R2包括甲基、乙基、正丙基中的任意一种；R3包括甲基、乙基、正丙基、 异丙基、炔丙基、正丁基、苄基中的任意一种；R 4包括苄基、苯基、氰亚甲基、取代苯甲酰亚甲 基、丙酮基、乙氧羰基亚甲基中的任意一种。
2. 根据权利要求1所述的四氢吲哚-4-酮肟类药物，其特征在于，该药物还包括药学上 可接受的盐，四氢吲哚-4-酮肟类药物药学可接受的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫 酸盐或草酸盐中的任意一种。
3. 权利要求1-2任一项所述的含四氢吲哚-4-酮肟类药物的组合物，其特征在于，该组 合物包括权利要求1~2任一项所述的药物，以及药学上可接受的辅料或载体。
4. 一种四氢吲哚-4-酮肟类药物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： 1) 四氢吲哚-4-酮肟（中间体2)的合成：在反应器中，将四氢苯并吲哚-4-酮（中间 体1)和冰乙酸钠溶于无水乙醇溶剂中，分批加入盐酸羟胺，搅拌直至原料完全反应（薄层 色谱检测反应进程），将反应液倒入冰水中，搅拌析出白色固体，抽滤得到具有顺反异构体 的四氢吲哚-4-酮肟中间体2,该顺反式酮肟的分离采用柱色谱法分离（淋洗剂：乙酸乙酯 /石油醚=1:5); 2) 四氢吲哚-4-酮肟醚（中间体3)的合成：在反应器中，将中间体2溶解在无水乙 腈溶剂中，再加入溴丙炔，最后加入氢化钠，搅拌直至原料完全反应（薄层色谱检测反应进 程），将反应液倒入到冰水中，搅拌析出固体即为含顺反异构体的四氢吲哚-4-酮肟醚的中 间体3,该顺反式肟醚的分离采用柱色谱法分离（淋洗剂：乙酸乙酯：石油醚=1:7); 3) 四氢吲哚-4-酮肟类药物（目标产物4)的合成：在研钵中依次加入中间体3和叠 氮R4N3，再依次加入三乙胺、乙酸，搅拌均匀后再加入碘化亚铜，室温研磨10~20分钟，再 向混合物中加入乙酸乙酯浸提，抽滤除去滤渣，滤液经无水硫酸钠干燥、浓缩、真空干燥得 到目标产物4 ; 合成路线如下图：
5. 根据权利要求4所述的四氢吲哚-4-酮肟类药物的合成方法，其特征在于，步骤1) 中中间体1、冰乙酸钠、盐酸羟胺的摩尔比为：1 :1. 05-1. 25 :1. 05-1. 25,溶剂无水乙醇还可 以替换为甲醇、吡啶或甲苯中的任意一种；步骤2)中中间体2、溴丙炔、氢化钠的摩尔比为 1 :0. 95-1. 25 :0. 9-1. 05,溶剂无水乙腈还可以替换为乙醚、四氢呋喃、甲苯或苯中的任意 一种；步骤3)中中间体3、叠氮R4N 3、碘化亚铜的摩尔比为I :0.95-1.2 :0. 1-0. 3,其中，三 乙胺、乙酸的加入量小于该步骤中所有原料总重量的1/1000 ;乙酸乙酯浸提剂还可以为氯 仿、二氯甲烷、乙醇或甲醇中的任意一种。
6. 权利要求1~5任一项所述的四氢吲哚-4-酮肟类药物在制备治疗胃癌药物上的应 用。
7. 权利要求1~5任一项所述的四氢吲哚-4-酮肟类药物在制备治疗乳腺癌药物上的 应用。
8. 权利要求1~5任一项所述的四氢吲哚-4-酮肟类药物在制备治疗乳腺癌药物 上的应用，其特征在于，该药物为（Z)-2-(2-甲基-4-((1-苯基-1H-1，2, 3-三唑-4-基） 甲氧基亚氨基）_4,5,6,7_四氢-IH-吲哚-1-基）乙酸甲酯或（E)-2-(4-((l-(2-(3-羟 基苯基）-2-氧代乙基）-1H-1，2, 3-三唑-4-基）甲氧基亚氨基）-2-甲基-4, 5, 6, 7-四 氢-IH-吲哚-1-基）乙酸甲酯。
9. 权利要求1~5任一项所述的四氢吲哚-4-酮肟类药物在制备治疗肝癌药物上的应 用。
10. 权利要求1~5任一项所述的四氢吲哚-4-酮肟类药物在制备治疗肝癌药物 上的应用，其特征在于，该药物为（E)-2-(4-(((l-苄基-1H-1，2,3-三唑-4-基）甲氧 基）亚氨基）-2-甲基_4,5,6,7-四氢-111-吲哚-1-基）乙酸甲酯、（2)-2-(4-(((1-苄 基-1H-1，2, 3-三唑-4-基）甲氧基）亚氨基）-2-甲基-4, 5, 6, 7-四氢-IH-吲哚-1-基） 乙酸甲酯、（Z)-2-(4-(l-(氰基甲基）-lH-l，2,3-三唑-4-基）甲氧基亚氨基）-2-甲 基-4,5,6,7-四氢-111-吲哚-1-基）乙酸甲酯或（2)-2-(4-(1-(4-(叠氮基甲基）苄 基）-lH-l，2, 3-三唑-4-基）甲氧基亚氨基）-2-甲基-4, 5, 6, 7-四氢-IH-吲哚-1-基） 乙酸甲酯中的任意一种。
【专利摘要】本发明涉及一种四氢吲哚-4-酮肟类药物，结构式为：其制备方法是以四氢苯并吲哚-4-酮(中间体1)为原料，与盐酸羟胺缩合得到相应的酮肟(中间体2)，经分离提纯后分别得到顺、反式酮肟异构体；将酮肟中间体2与炔丙基溴烷基化得到炔丙基肟醚(中间体3)，最后分别和不同类型的原料叠氮R4N3经铜催化的环加成反应合成1,2,3-三氮唑基取代的吲哚并环己酮肟类药物4。本发明还将该类药物应用于制备治疗胃癌药物、乳腺癌药物、肝癌药物。
【IPC分类】C07D403-12, A61P35-00
【公开号】CN104817544
【申请号】CN201510118757
【发明人】黄年玉, 刘明国, 李荣坤, 汪鋆植, 杨权力, 张凡
【申请人】三峡大学
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2015年4月21日