N-丙-2-炔基甲酰胺衍生物及其作为trpa1拮抗剂的用图
【技术领域】
[0001] 本公开涉及药学活性的芳基酰胺衍生物或其可药用的盐和酯，以及包含它们的药 物组合物和其在治疗与TRPA1(瞬时受体电位亚族A，成员1)受体的活化有关的疾病中的用 途。
[0002] 发明背景
[0003] 人TRPA1最初是由肺成纤维细胞克隆的。TRPA1在功能上被划分为钙渗透性非选 择性阳离子通道，其选择性定位于共同表达TRPV1、P物质和CGRP的无髓鞘的痛感肽能感觉 神经元。TRPA1同时存在于外周和中枢感觉神经元末梢。氨基酸序列比较显示TRPA1是瞬 时受体电位离子通道总科的一员。一项最近的研宄发现了TRPA1在一定程度上的更为广泛 的表达，甚至在有髓鞘的纤维中也有表达。
[0004] 用健康动物进行的研宄表明，TRPA1在生理条件下不会被激活。给皮肤急性施用 TRPA1激动剂如芥子油和肉桂醛会引起健康动物和人的急性疼痛和疼痛反应行为行为。已 知一些病理生理性条件如急性和慢性神经痛、糖尿病、癌症、炎症、哮喘、关节炎、偏头疼、骨 关节炎、睡眠剥夺和膀胱机能障碍会引起已知起TRPA1激动剂作用的内源性反应性化合物 如4-羟基壬烯醛、乙醛、过氧化氢、前列腺素J2、前列腺素A2、甲基乙二醛的产生增加。有 趣的是，一些TRPA1激动剂也可以通过与氧化性应激有关的非酶途径产生。
[0005] TRPA1是一种具有明显的钙渗透性的非选择性阳离子通道。TRPA1通过一种罕见 的机理被激活，在该机理中，反应性化合物与通道蛋白N-末端中的半胱氨酸和赖氨酸氨基 酸残基共价结合。反应性激动剂在感觉神经元中病理生理性的持续TRPA1活化可导致轴质 钙失调，其造成外周轴突病。轴突病是一种在慢性疼痛患者和因工作原因而接触神经毒性 化合物的患者中常见的诊断结果。在糖尿病患者中常常会诊断出感觉神经元轴突病，这些 患者患有慢性疼痛、机械超敏性、勃起机能障碍、伤口愈合受损、麻痹以及较为晚期的小腿 截肢术。
[0006] 突触前TRPA1的活化促进了脊髓中感觉神经元轴突末端的谷氨酸盐释放。已证 实谷氨酸盐释放的增加造成了中枢性疼痛和继发的机械超敏性。自发性疼痛、继发性机械 超敏性和机械痛觉过敏是神经性疼痛患者的常见症状。最近，发现了人TRPA1功能获得性 (gain-of-function)突变载体并且表明其对外周TRPA1刺激具有增强的继发性痛觉过敏， 其证实了脊柱TRPA1在处理继发性痛觉过敏中的作用。一项最新的研宄表明，脊柱TRPA1 在神经原性炎症反射（由外周损伤引起的）中起着关键性作用。神经原性炎症在一些疾病 如纤维肌痛、偏头疼、复合性区域性疼痛综合征、眼和眼周疼痛以及荨麻瘆中被加强。
[0007] 已经表明胃肠道中的TRPA1活化会引起肠嗜铬细胞释放血清素。血清素释放增加 诱导了肠运动过度。用反应性化合物对癌症进行的治疗增加了血浆的血清素水平，众所周 知，其会诱导恶心和呕吐。已经表明气道中的TRPA1活化有助于一些气道疾病如慢性咳嗽、 哮喘和慢性阻塞性肺疾病中的感觉神经元超敏性。已经表明TRPA1活化会引起颈上神经节 交感神经元释放去甲肾上腺素。众所周知，一些心血管病症如心律失常和高血压是由血浆 去甲肾上腺素水平增加造成的。已经表明TRPA1在非组胺依赖性瘙痒传导中起关键作用。 已经表明TRPA1活化导致冷超敏性。冷痛是一些疾病情况如牙痛、纤维肌痛、复合性区域性 疼痛综合征、癌症痛和神经性疼痛中存在的常见症状。可以用选择性TRPA1调节剂来治疗 许多依赖于TRPA1活化的急性和慢性疾病及症状。
[0008] 早前已经对各种TRPA1调节剂进行了描述，例如，国际公布WO 2009/118596、 WO 2009/144548, WO 2009/147079, WO 2010/004390, WO 2010/075353, WO 2010/109287, WO 2010/109329, WO 2010/109328, WO 2010/109334, WO 2010/125469, WO 2010/132838, WO 2010/138879、WO 2010/141805、WO 2011/043954、TO2011/132017、W02011/114184 和 W02012/085662。W02004/060286公开了一些用于治疗疼痛和创伤性损伤的苯甲酰胺衍生 物。
[0009] 发明概述
[0010] 本公开的目的是提供可用于治疗由TRPA1活性介导的病症、情况或疾病的新的 TRPA1调节剂。因此，本公开的一个目的是提供另外的用作对哺乳动物进行治疗的TRPA1调 节剂的化合物。此外，还提供了包含本发明公开的化合物的药物组合物。
[0011] 本公开的TRPA1调节剂具有增强的功效和/或改善的代谢稳定性和/或改善的溶 解性。
[0012] 发明详述
[0013] 本公开涉及具有通式I的新的TRPA1调节剂或其可药用的盐或酯，
【主权项】
1.式I的化合物或其可药用的盐或酯，
其中 A和B和它们与之相连的原子一起形成
其中用*和*'标记的原子与母体分子部分键合； X是0?5或N; Y是0?6或N; Z是0?4或N，条件是当Y或X是N时，Z不是N; 札是（C「C6)烷基、环（C3-C6)烷基、卤代（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基（C「C6)烷基、卤 代（C「C6)烷氧基（C「C6)烷基、（C1-C6)烷基-S-(C「C6)烷基、杂环基、杂环基（C1-C3)烷基、 苯基、苯基（C1-C3)烷基或苯氧基（C1-C6)烷基，其中所述环（C3-C6)烷基、杂环基或苯基未被 取代或者被1或2个各自独立地是卤素、（C1-C5)烷基、卤代（C1-C5)烷基、（C1-C5)烷氧基、 环（C3-C6)烷基、CN、卤代（C1-C5)烷氧基、（C1-C5)烷基-s-、（C1-C5)烷基-(S= 〇)-、（C1-C5) 烷基-(〇 =S= 〇)-、（C1-C3)烷基氨基或二（C1-C3)烷基氨基的取代基取代； 馬是（c「c6)烷基； 馬是（c「c6)烷基； R4是H、卤素、（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基、卤代（C1-C6)烷基、卤代（C1-C6)烷氧基、 (C1-C6)烷氧基（c「c6)烷氧基、（C1-C6)烷基-s-、（c「c6)烷基氨基、卤代（c「c6)烷基氨基、 (C1-C6)烷基（C= 0)、CN或杂环基； ^是瓜卤素、（c「c6)烷基、环（C3-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基、卤代（c「c6)烷基、（C1-C6) 烷氧基（c「c6)烷基、卤代（c「c6)烷氧基、（C1-C6)烷氧基（c「c6)烷氧基、（C1-C6)烷基-s-、 (C1-C6)烷基-(S= 0)-、（C1-C6)烷基-(0 =S= 0)-、1?代（C1-C6)烷基-S-、1?代（C1-C6) 烷基氨基、（C1-C6)烷基（C= 0)或CN;并且 &是扎卤素、（C1-C6)烷基或卤代（C1-C6)烷基； 或者札和R6和它们与之相连的原子一起形成一种除Ri与其相连的氮原子外还包含〇 或1个选自N、0和S的另外的杂原子的稠合的5或6元饱和或不饱和杂环，其中所述杂环 未被取代或者被1或2个各自独立地是（C1-C2)烷基或卤素的取代基取代； 或者&和R5和它们与之相连的碳环原子一起形成一种稠合的5、6或7元饱和或不饱 和碳环或包含1或2个选自N、0和S的杂原子的稠合的5、6或7元饱和或不饱和杂环，其 中所述碳环或杂环未被取代或者被1或2个各自独立地是（C1-C2)烷基或卤素的取代基取 代； 条件是该化合物不是2-(甲基氨基）-N- (2-甲基丁 -3-炔-2-基）苯甲酰胺或N- (2-甲 基丁 _3_块_2_基）_2_(丙基氨基）苯甲酰胺。
2. 权利要求1的化合物，其中 A和B和它们与之相连的原子一起形成
X是0?5或N; Y是0?6或N; Z是0?4或N; 札是（C「C6)烷基、环（C3-C6)烷基、卤代（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基（C「C6)烷基、卤 代（C1-C6)烷氧基（C1-C6)烷基、杂环基、杂环基（C1-C3)烷基、苯基、苯基（C1-C3)烷基或苯 氧基（C1-C6)烷基，其中所述环（C3-C6)烷基、杂环基或苯基未被取代或者被1或2个各自独 立地是卤素、（C1-C3)烷基、卤代（C1-C3)烷基、（C1-C3)烷氧基、环（C3-C6)烷基或CN的取代 基取代； 馬是（C「C6)烷基； 馬是（C「C6)烷基； R4是H、卤素、（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基、卤代（C1-C6)烷基、CN或杂环基； ^是瓜卤素、（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基、卤代（C1-C6)烷基、卤代（C1-C6)烷氧基、 (C「C6)烷基-S-或CN;并且 尺6是H或卤素； 或者RJPR6和它们与之相连的原子一起形成一种除Ri与之相连的氮原子外，不包含 另外的杂原子的稠合的5或6元饱和或不饱和杂环，其中所述杂环未被取代或者被2个各 自独立地是（C1-C2)烷基的取代基取代； 或者&和R5和它们与之相连的碳环原子一起形成一种包含1或2个O杂原子的稠合 的5、6或7元饱和杂环，其中所述杂环未被取代。
3.