咪唑并吡啶衍生物的制作方法
【专利说明】咪唑并吡啶衍生物
[0001] 本发明涉及以下通式的化合物
[0002]
[0003] 其中
【主权项】
1. 式I的化合物
其中 Ar是苯基或吡啶基； X1是N或CH， X2是N或CH， 前提条件是X1或X2中仅一个是N并且另一个是CH; R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、氰基或S(O) 2_低级烧 基； R2是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基或氰基；n是1或2 ; 或其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体。
2. 根据权利要求1的式IA-I的化合物，
其中 R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、氰基或S(O) 2_低级烧 基； R2是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基或氰基；n是1或2 ; 或其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体。
3. 根据权利要求1或2中任一项的式IA-I的化合物，所述化合物是 3-(4-氟-苯基）-6-[2-(4-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[l，2-a]吡啶 3-(4-氯-苯基）-6-[2-(4-氯-苯基）-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[l，2-a]吡啶 6-[2-(4-氯-苯基）-211-吡唑-3-基]-3-(4-氟-苯基）-咪唑并[1，2-&]吡啶 3-(4-氯-苯基）-6-[2-(4-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[l，2-a]吡啶 3-(4-氟-苯基）-6-(2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶 3-苯基-6-(2-苯基-2H-吡唑-3-基）-咪唑并[l，2-a]吡啶 3-(4-氯-2-氟-苯基）-6-[2-(4-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[l，2-a]吡 啶 3-苯基-6-(2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基）-咪唑并[I，2-a]吡啶 3-(4-氯-2-氟-苯基）-6-[2-(4-氯-苯基）-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[l，2-a]吡 啶 6-[2-(4-氯-苯墓）-211-吡唑-3-基]-3-(4-甲氧基-苯基）-咪唑并[1，2-&]吡啶 6-[2-(4-氟-苯基）-211-吡唑-3-基]-3-(4-甲氧基-苯基）-咪唑并[1，2-&]吡啶 3- (2,4_二氟-苯基）-6-[2-(4_氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[l，2-a]吡啶 6-[2-(4-氯-苯基）-211-吡唑-3-基]-3-(2,4-二氟-苯基）-咪唑并[1，2-&]吡啶 6-[2-(4-氯-苯基）-211-吡唑-3-基]-3-(4-三氟甲基-苯基）-咪唑并[1，2-&]吡 啶 6-[2-(4-氟-苯基）-211-吡唑-3-基]-3-(4-三氟甲基-苯基）-咪唑并[1，2-&]吡 啶 4- {6-[2-(4-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[I，2-a]吡啶-3-基}-苄腈 4-{6-[2-(4-氯-苯基）-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[I，2-a]吡啶-3-基}-苄腈 6-[2-(4-氯-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-(4-甲磺酰基-苯基）-咪唑并[1，2-a]吡 啶 6_ [2-(4-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-(4-甲磺酰基-苯基）-咪唑并[1，2-a]吡 啶 3- (4-氟-苯基）-6-[2-(4-三氟甲基-苯基）-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡 啶，或 4- {6-[2-(4-三氟甲基-苯基）-2H-吡唑-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-苄 腈。
4. 根据权利要求1的式IA-2的化合物， 其中
R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、氰基或S(O) 2_低级烧 基； R2是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基或氰基；n是1或2 ; 或其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体。
5. 根据权利要求1或4中任一项的式IA-2的化合物，所述化合物是 6-[2-(4-氟-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶-4-基-咪唑并[I，2-a]吡啶，或 6-[2-(4_氯-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶-4-基-咪唑并[l，2-a]吡啶。
6. 根据权利要求1的式B的化合物，
其中 Ar是苯基或吡啶基； R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、氰基或S(O) 2_低级烧 基； R2是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基或氰基；n是1或2 ; 或其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体。
7. 根据权利要求1或6中任一项的式IB的化合物，所述化合物是 3-(4-氟-苯基）-6-[3-(4-氟-苯基）-3H-咪唑-4-基]-咪唑并[l，2-a]吡啶。
8. -种用于制备权利要求1至7中任一项所限定的式I的化合物的方法，所述方法包 括 a)使式1的化合物
并且，如果需要，将获得的化合物转变为药用酸加成盐； b)使式1的化合物
并且，如果需要，将获得的化合物转变为药用酸加成盐。
9. 由根据权利要求8的方法制备的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物。
10. 药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至7中任一项所述的化合物和药 用载体和/或辅料。
11. 药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至7中任一项所述的化合物和药 用载体和/或辅料，所述药物组合物用于治疗精神分裂症、强迫型人格障碍、重度抑郁症、 双相型障碍、焦虑症、正常衰老、癫痫、视网膜变性、外伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧 张性障碍、惊恐性障碍、帕金森病、痴呆、阿尔茨海默病、轻度认知损害、化疗引起的认知功 能障碍、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索 硬化、多发性硬化、亨廷顿病、中风、放射治疗、慢性应激、神经活性药物诸如酒精、阿片制 剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用。
12. 根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
13. 根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，所述化合物在以下疾病的治疗中用 作治疗活性物质：精神分裂症、强迫型人格障碍、重度抑郁症、双相型障碍、焦虑症、正常衰 老、癫痫、视网膜变性、外伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐性障碍、帕金 森病、痴呆、阿尔茨海默病、轻度认知损害、化疗引起的认知功能障碍、唐氏综合征、自闭症 谱系障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、 中风、放射治疗、慢性应激、神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可 卡因的滥用。
14. 根据权利要求1至7中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治 疗性和/或预防性治疗精神分裂症、强迫型人格障碍、重度抑郁症、双相型障碍、焦虑症、正 常衰老、癫痫、视网膜变性、外伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐性障碍、 帕金森病、痴呆、阿尔茨海默病、轻度认知损害、化疗引起的认知功能障碍、唐氏综合征、自 闭症谱系障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷 顿病、中风、放射治疗、慢性应激、神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定 和可卡因的滥用。
15. -种用于治疗或预防以下疾病的方法：精神分裂症、强迫型人格障碍、重度抑郁 症、双相型障碍、焦虑症、正常衰老、癫痫、视网膜变性、外伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精 神紧张性障碍、惊恐性障碍、帕金森病、痴呆、阿尔茨海默病、轻度认知损害、化疗引起的认 知功能障碍、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩 侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、中风、放射治疗、慢性应激、神经活性药物诸如酒精、阿片 制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用，所述方法包括给药有效量的如权利要求1至 7中任一项所限定的化合物。
16. 根据权利要求1至7中任一项所述的化合物用于治疗或预防以下疾病的用途：精 神分裂症、强迫型人格障碍、重度抑郁症、双相型障碍、焦虑症、正常衰老、癫痫、视网膜变 性、外伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐性障碍、帕金森病、痴呆、阿尔茨 海默病、轻度认知损害、化疗引起的认知功能障碍、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损 失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、中风、放射治疗、 慢性应激、神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用。
17. 如上所述的本发明。
【专利摘要】本发明涉及通式(I)的化合物，其中Ar是苯基或吡啶基；X1是N或CH，X2是N或CH，前提条件是X1或X2中仅一个是N并且另一个是CH；R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、氰基或S(O)2-低级烷基；R2是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基或氰基；n是1或2；或涉及其药用酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体。所述化合物可以用于治疗精神分裂症、强迫型人格障碍、重度抑郁症、双相型障碍、焦虑症、正常衰老、癫痫、视网膜变性、外伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐性障碍、帕金森病、痴呆、阿尔茨海默病、轻度认知损害、化疗引起的认知功能障碍、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、中风、放射治疗、慢性应激、神经活性药物诸如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用。
【IPC分类】C07D471-04
【公开号】CN104822679
【申请号】CN201380061898
【发明人】西蒙娜·M·切卡雷利, 拉维·姚高希亚, 罗兰·雅各布-勒特, 于尔根·维希曼
【申请人】霍夫曼-拉罗奇有限公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2013年11月26日
【公告号】CA2884956A1, EP2925756A1, US20150259341, WO2014082979A1