一种双组份溶剂制备高纯度高收率盐酸二甲双胍的方法

文档序号:8507610阅读:645来源:国知局
一种双组份溶剂制备高纯度高收率盐酸二甲双胍的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成技术领域,具体地说是设及一种使用双组份溶剂制备高纯度 高收率盐酸二甲双脈的生产方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸二甲双脈和其它脈类物质一样,具有很强的生理活性,可降低II型糖尿病患 者空腹及餐后高血糖,糖化血红蛋白(化Ale)可下降1%~2%,对2型糖尿病有独特的治疗 作用,它能明显改善患者的耐糖量和高膜岛素血症,降低血浆游离脂肪酸和甘油S醋水平, 副作用小,安全性高,是目前临床上最常用的降糖药。该药具有多种作用机制,包括延缓葡 萄糖由胃肠道的摄取,通过提高膜岛素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用,W及抑制肝、肾 过度的糖原异生。本品不降低非糖尿病患者的血糖水平,患者用药期间体重通常减轻,血浆 胆固醇、甘油=醋和前0脂蛋白水平降低,外周葡萄糖代谢得到改善。经临床试验证实,能 有效降低血糖和预防冠屯、病。可增加膜岛素与祀器官受体的结合并同时加强受体后的作 用,增加膜岛素的敏感性。
[0003] 现有的盐酸二甲双脈制备主要是;二甲胺与盐酸反应生成二甲胺盐酸盐,然后二 甲胺盐酸盐与双氯胺加成生成盐酸二甲双脈。二甲胺盐酸盐与双氯胺合成条件与精制操作 不同,得到的产品纯度、烙距、溶解澄清度、原料转化率、产品效益等大不相同。
[0004] 现有的二甲胺与盐酸反应生成二甲胺盐酸盐生产工艺大多为;向40%二甲胺水溶 液中滴加盐酸,经过浓缩、结晶、烘干;有的需要向二甲胺盐酸盐浓缩液加入如邸TA等W除 去杂质;部分厂家将二甲胺盐酸盐浓缩至几乎无水分时即加入溶剂与双氯胺进行加成反 应,造成最终盐酸二甲双脈纯度低(含量95%左右)。
[0005] 行业上二甲胺盐酸盐与双氯胺加成制备盐酸二甲双脈的方法主要有两种;一是湿 法,即在有机溶剂存在下,二甲胺盐酸盐与双氯胺进行反应;一是干法,即二甲胺盐酸盐与 双氯胺在烙融状态下反应,二者的优缺点分析如下: (一)湿法工艺 优点;(1 )选用的有机溶剂因为能很好地溶解有机化合物,它作为反应的介质时,能 够促使反应在均相中发生;(2)能保证物料混合均匀和热量交换稳定,加快反应速率,并在 一定程度上提高反应速率;(3)反应较为完全,过程便于控制; 缺点;(1 )目前工艺上使用的有机溶剂有环己醇、叔戊醇、苯类等,其毒性和难W回收 又使之成为对环境有害的因素;(2)反应温度偏高,一般为130~160°C,耗能较大;(3)反 应时间长,易发生多个副反应;(4)得到的盐酸二甲双脈粗品中杂质数量、杂质含量较多, 精制需要耗用大量的己醇或甲醇等低沸点溶剂造成产品成本较高。
[000引仁)干法工艺 优点;(1 )烙融合成法是一种新型的合成法,它是在无溶剂存在的合成环境下,将固 态物质加热烙融进行化学反应的方法。此法与溶剂法相比,既不需要使用有毒有害的溶剂, 又不用考虑溶剂回收、废物处理等问题,能从源头上消除污染物物排放;(2)工艺过程简 单、所需设备少、产率较高、成本低。
[0007] 缺点;(1 )揽拌阻力大,由于没有溶剂,反应物在烙融状态下成粘稠状,流动性不 好,揽拌的阻力较大;(2)反应温度难W控制,在烙融反应中,由于没有溶剂的加入,反应物 加热至溶化后,热量散失较慢,难W控制反应温度。万一温度控制不住,超过所需温度将发 生聚合、氧化等多个副反应,对产品质量和收率影响很大;(3)产品精制困难,由于反应前 期、末期均为非均相反应,仅在反应中期为均相反应,物料混合均匀程度、反应均一性都受 到不同程度影响,未反应原料较多,需要二次结晶才能得到合格产品。
[0008] 现有技术生产盐酸二甲双脈存在W下缺陷: (1) 溶剂有毒性,产生污染气体,造成环境污染; (2) 反应温度高,造成能耗高和安全性差; (3) 反应时间长,单台设备产能差; (4) 易发生副反应; (5) 产品纯度低; (6) 反应收率低。

【发明内容】

[0009] 本发明针对W上不足,提供一种双组份溶剂制备高纯度高收率盐酸二甲双脈的工 业化生产方法,实现W下发明目的: (1) 产品纯度达到99. 90%; (2) 产品收率达到95%; (3) 降低了反应温度,反应温度由现有工艺的130~160°C降为118~125。反应温 度比溶剂沸点低20°C左右,提高了生产安全性; (4) 缩短生产周期,反应时间比现有工艺缩短2小时; (5) 对环境无污染; (6) 提高单台设备生产能力,单台投料量提高了 20%; (7) 节约能源,降低生产成本,每吨成品降低成本300元W上。
[0010] 针对目前盐酸二甲双脈生产中存在的不足,本发明采用如下技术方案: 一种双组份溶剂制备高纯度高收率盐酸二甲双脈的方法,包括;二甲胺盐酸盐制备和 盐酸二甲双脈制备;所述二甲胺盐酸盐制备步骤,包括:部分盐酸和二甲胺气体的加入、物 料进入放空管、第二次加入二甲胺和盐酸、反应;所述盐酸二甲双脈制备步骤,包括:加入 原料和溶剂、加热升温、降温、第二次降温、离屯、、洗漆、结晶、干燥。
[0011] W下是对上述技术方案的进一步改进: 所述二甲胺盐酸盐制备步骤,原料二甲胺;31%工业盐酸的重量比为1 :2. 75~2. 98。
[0012] 所述部分盐酸和二甲胺气体的加入步骤,将总量60%的盐酸先放入成盐反应蓋进 行反应。
[0013] 所述物料进入放空管步骤,开启循环累,并打开通向放空管高端的阀口使物料从 管壁圆周上均匀分布的S个喷淋口喷入放空管。
[0014] 所述反应步骤,取样检测,若抑值为2. 2~3. 6,则继续反应15~30分钟。
[0015] 所述盐酸二甲双脈制备中加入原料和溶剂步骤,投料比例二甲胺盐酸盐;双氯 胺:二甲基甲酯胺:己二醇单正丙離=1:1. 06~1. 11:0. 8~1. 65:0. 2~1. 2。
[0016] 所述盐酸二甲双脈制备中第二次降温步骤;3. 5~5小时内将结晶蓋温度降至 30~50°C,保持1~1. 5小时;调节揽拌转速30~50转/分,然后2~4小时内将结晶 蓋温度降至0~l〇°C,保持1~2. 5小时。
[0017] 所述盐酸二甲双脈制备中结晶步骤,调节揽拌转速60~100转/分,开始向结晶 蓋夹套通入循环水,2~3小时内将成品结晶蓋温度降至30~50°C,保持1~1. 5小时;再 次调节揽拌转速为30~50转/分,2~4小时内将成品结晶蓋温度降至0~15°C,保持 1~1. 5小时。
[001引所述盐酸二甲双脈制备中干燥步骤,在温度为6 0~9 0°C真空度为0. 0 6~ 0. 08MPa条件下干燥2~2. 5小时,制得成品。
[0019] 采用所述方法制得的盐酸二甲双脈,产品收率大于95%,纯度大于99. 90%。
[0020] 本发明与现有技术相比,具有W下有益效果: 1、产品纯度高,达到99. 90%。由于二甲双脈独特的化学结构和物理化学性质,加上降温 结晶时所使用的溶剂的极性、溶解性等的不同,其过饱和点区间控制难度较大。不同溶剂的 过饱和点不同,析晶过程千差万别,使用单一溶剂过饱和点不好选,过饱和度不够,很难析 晶,更别提养晶了。在复合溶剂存在下结晶,调整好过饱和区间,通过控制工艺条件,析晶过 程便于控制。结晶工序时间缩短,得到的结晶体其晶形、粒度分布、硬度等均优于使用单一 溶剂。有效控制揽拌速度、降温速度、温度停留时间等结晶条件W及后续精制工艺,确保成 品纯度W及晶体颗粒分布。
[0021] 2、产品收率高,收率达到95%,反应更完全。本发明使用二甲基甲酯胺和己二醇单 正丙離双组份为溶剂进行双氯胺与二甲胺盐酸盐加成反应,替代目前使用单一组分如异戊 醇、苯类、二甲基己酷胺单一溶剂进行反应;使用单一溶剂,原料低温时溶解度小,温度较高 时溶解度大,由于产品盐酸二甲双脈在溶剂中的溶解较小,合成时一旦操作不当或工艺指 标控制不好,未反应的原料双氯胺、二甲胺盐酸盐W及产品会迅速从溶剂中析出,反应不完 全。后续精制难度大,产品纯度低,甚至需要二次精制产品才能达到医用标准,导致产品收 率低,效益差。采用本发明制备方法,成品收率由现有工艺的90%提高到95%W上; 3、提高单台设备生产能力,单台投料量提高了 20%。解决了单一组分对其中一种反应原 料溶解度差的问题,使用二甲基甲酯胺和己二醇单正丙離双组份为溶剂,两种溶剂协同作 用使双氯胺与二甲胺盐酸盐投料量增加了 20%。现有工艺中使用单一组分作为溶剂,或溶解 双氯胺能力较强,或二甲胺盐酸盐在溶剂中溶解度大,对最终产品盐酸二甲双脈的溶解情 况也大不相同。
[0022] 4、反应温度降低20°C左右,提高了安全性。反应温度由现有工艺的130~160°C 降为118~125°C。反应温度比溶剂沸点低20°C左右,反应中不会出现冲料,生产安全性提 局。
[0023] 5、缩短生产周期。反应时间比现有工艺缩短2小时。使用二甲胺气体替代使用 40%二甲胺溶液与31%盐酸进行成盐反应,相应增加了反应体系中反应物料的浓度,每吨二 甲胺盐酸盐浓缩蒸发水量减少了接近lOOOKg,缩短了生产周期。
[0024] 6、节约能源,每吨二甲胺盐酸盐生产成本降低300元W上。用累进行物料循环时, 在累出口管道设置了冷却器对反应液降温,加上成盐合成蓋夹套冷却水的降温作用,可W 保证反应温度符合工艺要求,不需要冷冻盐水对反应体系降温,节约了能源;二甲胺盐酸盐 溶液采用真空浓缩,降低了蒸发温度,减少了二甲胺盐酸盐的分解及其它副反应的发生,二 甲胺盐酸盐纯度和收率均提高,
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