雷贝拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐结晶分离方法
【专利说明】雷贝拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4- (3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐结晶分离方法
[0001]
技术领域
[0002]本发明涉及雷贝拉唑中间体的分离领域，尤其是雷贝拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐结晶分离方法。
[0003]
【背景技术】
[0004]雷贝拉唑是日本卫材于1998年12月上市的药物，该品是一种抗分泌作用的可逆性PPI，在体外其抗分泌活性比奥美拉唑强2-10倍，抑酸作用深远。日本卫材雷贝拉唑片剂2000年获SFDA批准上市，商品名“波利特”。该品由苏州卫材和西安杨森于2001年9月联合在国内推出。随着专利的结束和质子泵市场的扩大，雷贝拉挫规模化生产的时机成熟。
[0005]2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐(I )是雷贝拉唑合成过程中最重要的中间物之一，2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐(I )的合成方法非常多，但分离工业化方法很少。一种方法是采用乙酸乙酯/石油醚重结晶，还有就是采用甲苯作溶剂。
[0006]实事上化合物I在醇类溶剂中溶解度太大，基本无法结晶，而且化合物I与醇会缓慢反应；化合物I在齒代烷(二氯甲烷)中溶解度较大；化合物I在酯类、醚类、烷烃类中基本不溶。通过实验发现化合物I在酯类、醚类、烷烃类等中只能得到棉花糖状的固体或不分散的结晶，化合物I在乙酸乙酯/醇的混合溶剂中也只能得到棉花糖状固体，化合物I在无水丙酮中也只能得到棉花糖状固体，不能得到结晶物，这样不利于后续的烘干处理，不但会加重烘干过程中的空气污染，还会降低烘干的效率。化合物I在乙酸乙酯/ 二氯甲烷中能得到结晶，但收率较低。化合物I的性状导致了烘干非常困难，而且会因为外观不均匀而要增加粉碎操作，因而化合物I的结晶成功与否是工业化商品化的关键。
[0007]
【发明内容】
[0008]为了克服现有技术中雷贝拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐结晶分离方法中分离产物会与溶剂发生反应，分离产物纯度较低、实际应用不便的缺陷，提供雷贝拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐结晶分离方法。
[0009]本发明通过下述方案实现:
雷贝拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐结晶分离方法，包括以下步骤:
在2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐粗品中加入一定量的乙酸乙酯和水，搅拌结晶，降温过滤即得结晶的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐，结晶的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐干燥后得到2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐成品。
[0010]所述结晶包括以下步骤:
第一步，一次结晶分离，在2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐粗品中加入一定量的乙酸乙酯和水，加热搅拌使2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐粗品溶解，然后加入脱色剂并且保持一段时间后趁热过滤脱色剂，将滤液降温结晶，滤取析出的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐第一次结晶物；
第二步，二次结晶分离，将得到的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐第一次结晶物再加入一定量的乙酸乙酯和水，升温溶解，然后冷却结晶，滤取析出的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐第二次结晶物，2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐第二次结晶物经过干燥后得到2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐成品。
[0011]在第一步中，所述2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐粗品与乙酸乙酯和水的质量比为108:150-250:3-7。
[0012]在第二步中，所述2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐第一次结晶物与乙酸乙酯和水的质量比为100:200-300:7-10。
[0013]在第一步中，2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐粗品中加入乙酸乙酯和水中后，加热至25-35摄氏度并且搅拌，搅拌的转速为100-300转/分钟。
[0014]在第一步中，所述脱色剂为活性炭、硅藻土、分子筛、活性白土中的一种。
[0015]在第一步中，所述滤液降温结晶过程中降温至5-10摄氏度。
[0016]在第二步中，所述2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐第一次结晶物加入一定量的乙酸乙酯和水，再升温至25-35摄氏度溶解。
[0017]在第二步中，所述冷却结晶过程中降温至5-10摄氏度。
[0018]2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐第二次结晶物在50-60摄氏度下干燥2-4小时，即得到2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐成品。
[0019]本发明的有益效果为:
本发明雷贝拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐结晶分离方法采用乙酸乙酯和水进行结晶，结晶后再进行过滤和干燥，通过两次结晶分离，可以有效的提高产品的纯度，在结晶中还加入脱色剂对粗品中的杂质进行吸附，提高了产物的质量，采用本发明的方法操作简单条件温和、溶剂不会与产品发生化学反应、成品外观好、便于后续的干燥、且本方法的产率较高，适合大规模工业化应用。
【具体实施方式】
[0020]下面对本发明优选的实施例进一步说明:
实施例1
雷贝拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐结晶分离方法，包括以下步骤:
在2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐粗品中加入一定量的乙酸乙酯和水，搅拌结晶分离，降温过滤即得结晶的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐，结晶的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐干燥后得到2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐成品。
[0021]所述结晶包括以下步骤:
第一步，一次结晶分离，在2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐粗品中加入一定量的乙酸乙酯和水，加热搅拌使2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐粗品溶解，然后加入脱色剂并且保持一段时间后趁热过滤脱色剂，将滤液降温结晶，滤取析出的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐第一次结晶物；
第二步，二次结晶分离，将得到的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐第一次结晶物再加入一定量的乙酸乙酯和水，升温溶解，然后冷却结晶，滤取析出的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐第二次结晶物，2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐第二次结晶物经过干燥后得到2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐成品。
[0022]在第一步中，所述2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐粗品与乙酸乙酯和水的质量比为108:250:7。
[0023]在第二步中，所述2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐第一次结晶物与乙酸乙酯和水的质量比为100:300:10。
[0024]在第一步中，2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐粗品中加入乙酸乙醋和水中后，加热至35摄氏度并且搅拌，搅拌的转速为300转/分钟。
[0025]在第一步中，所述脱色剂为活性炭。
[0026]在第一步中，所述滤液降温结晶过程中降温至5-10摄氏度。
[0027]在第二步中，所述2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐第一次结晶物加入一定量的乙酸乙酯和水，再升温至35摄氏度溶解。
[0028]在第二步中，所述冷却结晶过程中降温至5摄氏度。
[0029]2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐第二次结晶物在60摄氏度下干燥4小时，即得到2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐成品。
[0030]本实施例中2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐的收率为92.06%，成品外观为白色到类白色流动性结晶物质，用高效液相色谱法对成品进行成分检测，其中2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐的纯度为99.78%，成品的各项指标符合规定。
[0031]实施例2
雷贝拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐结晶分离方法，包括以下步骤:
在2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐粗品中加入一定量的乙酸乙酯和水，搅拌结晶分离，降温过滤即得结晶的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐，结晶的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐干燥后得到2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐成品。
[0032]所述结晶包括以下步骤:
第一步，一次结晶分离，在2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐粗品中加入一定量的乙酸乙酯和水，加热搅拌使2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐粗品溶解，然后加入脱色剂并且保持一段时间后趁热过滤脱色剂，将滤液降温结晶，滤取析出的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐第一次结晶物；
第二步，二次结晶分离，将得到的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐第一次结晶物再加入一定量的乙酸乙酯和水，升温溶解，然后冷却结晶，滤取析出的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐第二次结晶物，2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐第二次结晶物经过干燥后得到2-氯