苯胺嘧啶类化合物、其制备方法和医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及生物医药领域，具体涉及苯胺嚼巧类化合物、其药用盐、其前药及其水 合物或溶剂合物，也涉及所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物W及其作 为蛋白酪氨酸激酶抑制剂，特别是作为VEGFR-2抑制剂，在制备预防和/或治疗与异常血管 新生相关疾病的药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 受体酪氨酸激酶（RTKs)在调节许多细胞内信号传导途径中起着关键作用，可协 调一系列下游细胞过程。受体酪氨酸激酶（RTKs)的过度表达、异常调节或不适当的激活 可影响细胞的生存、增殖和运动并导致恶性肿瘤的发展、维持W及对癌症治疗产生耐药性 (BaselgaJ.Science. 2006 ;312巧777) : 1175-8.)。因此，W酪氨酸激酶为祀点进行药物研 发成为国际抗肿瘤药物研究的热点，为此投入的研究经费也是其它任何一个非传统的肿瘤 祀点所不能企及的。
[0003] 血管新生（Angiogenesis),即从已经存在的血管中构建出来新的血管，是许 多生理和病理进程发生的重要机理。正常情况下血管新生仅发生在胚胎发育期，创 伤愈合期和女性的生理周期。病理条件下会出现异常的血管新生（ShibuyaM.BMB. Rep. 2008; 41 (4) : 278-86.)。当肿瘤直径大于2毫米时，需要有新生血管来提供营养物质和 排泄代谢废物，内皮的增殖和新血管的形成促进实体瘤的增大。
[0004] 调节内皮细胞增殖和迁移的关键信号系统是血管内皮生长因子（VEGF)及其受体 (VEGFR-1,-2和-3)。正常生理性血管生长过程中，如胚胎形成、骨骼生长，VEGF信号具有重 要的促进作用，病理情况下可出现VEGF的异常表达。在缺血性疾病中，缺氧可刺激VEGF表 达上调，通过对内皮细胞强烈的促有丝分裂作用，促进新生血管形成，改善组织供血。在肿 瘤组织中，肿瘤细胞、肿瘤浸润的巨瞻细胞和服大细胞能分泌高水平的VEGF，W旁分泌的形 式刺激肿瘤血管内皮细胞，促进其增殖和迁移，诱导血管形成，有利于肿瘤转移。VEGFR-2主 要分布在血管内皮细胞和淋己内皮细胞中，具有更高的亲和性和激酶活性，VEGF刺激内皮 细胞增殖、增加血管通透性和新血管生成的作用主要通过结合和激活VEGFR-2来实现。血 管内皮生长因子受体（VEGFRs)在许多人类实体瘤中高水平表达，包括神经胶质瘤、肺癌、乳 腺癌、肾癌、卵巢癌、胃肠道癌。
[0005]VEGF/VEGFR-2信号通路在肿瘤血管的生成中起关键性作用，可W通过阻断或干扰VEGF/VEGFR-2信号通路抑制血管的新生，W达到控制肿瘤的生长的疗效。与传统的细胞 毒性药物相比，WVEGF/VEGFR-2为祀标的抗肿瘤药物有很大的优势。在正常生理条件下， 血管新生只在创伤愈合和月经周期等生理活动中起作用，所W使用抗血管生成药物治疗肿 瘤，对人体毒性作用小，血管内皮细胞与血液直接接触，使药物更加容易到达作用位点。因 此，许多小分子VEGFR-2抑制剂正被开发出来，其中有一些用于治疗血管生成失调相关的 疾病如炎性疾病、视网膜病变等。
[0006] 目前已有六个可有效抑制VEGFR-2的酪氨酸激酶抑制剂上市，用于治疗各种癌 症。索拉非尼（Sorafenib，商品名Nexavar)，是拜耳公司开发的多祀点酪氨酸激酶抑制 齐U，作用于Raf-1、PDGFR-目、c-Kit、VEGFR-2、VEGFR-3, 2005 年 12 月经抑A批准作为 治疗晚期肾癌（RCC)的一线药物上市，2007年又被批准用于治疗肝癌（肥C)。舒尼替尼 (Sunitinib，商品名Sutent)，是辉瑞公司开发的剛巧丽类多祀点酪氨酸激酶抑制剂，作用 于VEGFR-1、VEGFR-2、PDGFR-目及其它激酶，2006年被抑A批准用于治疗晚期肾癌和胃 肠道间质瘤。阿西替尼（Axitinib，商品名Inlyta)，也是由辉瑞公司开发的剛哇类多祀 点酪氨酸激酶抑制剂，于2012年1月获FDA批准上市，用于治疗对药物没有应答的晚期 肾癌，其可抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR和c-Kit。盐酸帕哇帕尼（Pazopanib hy化ochloride，商品名为Votrient)，是葛兰素史克研发的一种口服VEGFR抑制剂，2009年 10月由FDA批准上市，用于晚期肾癌的治疗，2012年批准用于治疗软组织肉瘤，其是多祀点 抑制剂，作用于 乂66。3-1、￥66。1?-2、￥66。1?-3、？06。1?-目和(3-1(^。凡德他尼（￥311(161311比，商 品名Caprelsa)，是阿斯利康开发的一个多祀点酪氨酸激酶抑制剂，祀点主要是VEGFR-2、 VEGFR-3、EGFR和RET，2011年被批准用于治疗晚期甲状腺髓样癌。瑞格非尼（Regorafenib， 商品名Stivarga)，是索拉非尼的氣取代衍生物，也是拜耳公司开发的多祀点酪氨酸激酶抑 巧惊U，主要作用于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-目、c-Kit、Tie-2、RET和Raf-1，2012 年9月被FDA批准用于治疗转移性直肠癌。本发明人设计合成了结构新颖的苯胺嚼巧类 化合物，通过优化取代基，发现了在酶水平、细胞水平均有很好活性的小分子VEGFR-2抑制 剂。
【发明内容】
[0007] 本发明在现有技术的基础上，设计合成了一系列结构新颖的化合物，通过分子及 细胞筛选模型对该些化合物进行筛选，发现该些化合物在分子水平能够明显抑制VEGFR-2 的酶活，细胞水平对VEGF诱导的人厮静脉内皮细胞（HUVEC)增殖也具有显著的抑制作用。
[0008] 本发明的一个目的在于提供具有下式（I)所示结构的苯胺嚼巧类化合物、其药用 盐、其前药及其水合物或溶剂合物：
[0009]
【主权项】
1. 通式（I)所示结构的化合物、其药用盐、其前药或其水合物或溶剂合物：
X、Y中的一个为CH，另一个为N ; Z位于萘环上5-8位的任一位置且为-O -、- NR8 -、- S -、- SO -或-SO2 -; R1、R2、R3、R4和R5彼此相同或不同，各自独立选自氢、卤素、C 1-C6烷基、C3-C6环烷基、 C3-C6 环烯基、羟基、氨基、-OR8、-NR8R9、-S02NR 8R9、-SO2R' -NR8SO2R' -NR8COR' -COR8, - CONR8R9, - (CH2)1^SO2NR8R9, - (CH2) ^3SO2R10> - (CH2)1^CONR8R9, - SOR10, - SONR8R9,-NR8SOR10' - (CH2) HSONR8R9 和-(CH2) hSOR10 ; %-〇 或者，R1、R2、R3、R4和R5中任意两个相邻的基团彼此连接形成彳> #'〇 . ? R8、R9和Rici彼此相同或不同，各自独立选自氢、C1-C 6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、 C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、含1至3个选自N、0和S的杂原子的3-9元杂环基取代的 C1-C6烷基； H R6位于萘环上1-8位上除了 Z和之外的任一位置,为氢或卤素；优选地,R6位 于萘环上的5位，为氢或卤素； H 位于萘环上1-4的任一位置，其中R7为由1、