一种新化合物1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]-2-氧哌嗪及其制备方法和在沃替西汀 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工技术领域，设及一种新化合物1-巧-(2, 4-二甲基苯基硫基） 苯基]-2-氧嗽嗦及其制备方法和在沃替西汀（vortixetine)合成中的应用。
【背景技术】
[0002] Vortioxetine，中文名称沃替西汀，是由丹麦灵北制药公司化un化eck)和日本武 田药品公司（Takeda化armaceutical)共同开发的一种新型抗抑郁药物，用于治疗重型抑 郁障碍(M孤）。2013年9月30日，氨漠酸沃替西汀片获得美国食品药品管理局（抑A)的上 市批准，商品名为化intellix。2013年12月18日，氨漠酸沃替西汀片W及乳酸沃替西汀 口服滴剂在欧盟获得批准(商品名；Brintellix)。沃替西汀的作用机理与直接调节血清素 受体活性及抑制血清素（5-HT)转运体有关。该药为5-HT3、5-HIV、5-HTid受体括抗剂、5-HTle 受体部分激动剂、5-HTia受体激动剂、5-HT转运体抑制剂，沃替西汀的多样化活性使其具有 抗抑郁和抗焦虑样作用，并能改善认知功能、学习和记忆(沃替西汀动物研究中可见)。
[0003] 沃替西汀（Vortioxetine)的化学名为；1-[2- (2, 4-二甲基苯基硫烷基）-苯基] 嗽嗦，其结构式如下：
【主权项】
1. 一种新化合物I-[2- (2, 4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪，如式（II)所示：
2. -柙1-L2- (2, 4-二甲基苯基硫基）苯基」-2-氧哌嗪的制备方法，其特征在于：以 式（V)所示的2- (2, 4-二甲基苯硫基）苯胺和氯乙酰氯为起始原料，合成式（IV)化合物 N-2- (2, 4-二甲基苯基硫基）苯基-氯乙酰胺，再以式（IV)化合物与乙醇胺合成式(III)化 合物N-2- (2, 4-二甲基苯基硫基）苯基-(2-羟基乙基）氨基乙酰胺，以式(III)化合物环 合得到式（II)化合物，即1-[2_ (2, 4-二甲基苯基硫基)苯基]-2-氧哌嗪，具体如工艺1所 示：
3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 1) 将式（V)化合物和缚酸剂溶于反应溶剂中，并于-30~30°C滴加氯乙酰氯与反应 溶剂配制的溶液，滴加完毕后，于-30~30°C反应，反应结束后，反应液洗涤，浓缩，得到式 (IV)化合物； 2) 将式（IV)化合物、乙醇胺和缚酸剂加入反应溶剂中，搅拌，于50~KKTC反应，反应 结束后，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，洗涤，浓缩，得到式（III)化合物； 3) 将磷试剂和偶氮试剂在-30~0°C加入反应溶剂中，然后-30~0°C保温滴加式（III) 化合物与反应溶剂配制的溶液，然后升温至0~30°C反应，反应结束后，反应液浓缩，精制， 得到式（II)所示的化合物1-[2_ (2, 4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪。
4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于： 步骤1)中，所述的缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一 碳-7-烯、吡啶、NaHC03、Na2C03、K2C0^ Cs 2C03;所述的反应溶剂为乙酸乙醋、乙酸异丙酯、 二氯甲烷、氯仿、乙腈和丙酮中的一种或几种混合；所述的式（V)化合物在反应溶剂中的浓 度为（0.06~0.34) g/ml ;所述的式（V)化合物与缚酸剂、氯乙酰氯的摩尔比为I: (1~ 2): (1~2);所述的反应，时间为0.5~3h; 步骤2)中，所述的缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一 碳-7-烯、吡啶、NaHCO3、Na2CO3、1(2(：0 3或Cs 2C03;所述的反应溶剂为乙腈、丙腈、丁腈、N，N-二 甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或混合；所述的式（IV)化合物 在反应溶剂中的浓度为（0. 06~0. 34) g/ml ;所述的式（IV)化合物与乙醇胺、缚酸剂摩尔 比为1: (3~5): (3~5);所述的反应，时间为0.5~3h; 步骤3)中，所述的磷试剂为正磷试剂；所述的偶氮试剂为偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二 羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯或偶氮二羧酸二哌啶酯；所述的反应溶剂为四氢呋喃； 所述的式（ΠΙ)化合物在反应溶剂中的浓度为（0. 1~0. 5) g/ml ;式（III)化合物与磷试 剂、偶氮试剂、丁二酸的摩尔比为1:1. 1:1. 1:1 ;所述的反应，时间为1~3h。
5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于： 步骤1)中，所述的缚酸剂为三乙胺；所述的反应溶剂为二氯甲烷； 步骤2)中，所述的缚酸剂为K2CO3;所述的反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺； 步骤3)中，所述的磷试剂为三苯基膦或三丁基膦；所述的式（III)化合物在反应溶剂 中的浓度为〇.4g/ml。
6. -种1-[2- (2, 4-二甲基苯基硫基)苯基]-2-氧哌嗪在沃替西汀合成中的应用，其 特征在于：是以式（II)所示的化合物1-[2- (2, 4-二甲基苯基硫基)苯基]-2-氧哌嗪作为 中间体合成沃替西汀，即通过还原式（II)化合物得到沃替西汀。
7. 根据权利要求6所述的应用，其特征在于，方法为：将式（II)化合物、反应溶剂和还 原剂在-30~0°C混合，升温至30~65°C反应，反应结束后，加入乙酸乙酯并用lmol/L氢 氧化钾水溶液调至碱性，萃取分液，有机相浓缩得到沃替西汀。
8. 根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述的反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢 呋喃、二氯甲烷和1，4-二氧六环中一种或混合，优选四氢呋喃；所述的还原剂为硼氢化钠 的复配物、硼氢化钾的复配物、氢化铝锂、红铝试剂、硼烷、硼烷二甲硫醚络合物、硼烷氨基 络合物和9-硼双环（3, 3, 1)-壬烷中的一种或多种，所述的复配物为与碘、浓硫酸、三氯化 铝或三氟化硼的复配物，还原剂优选四氢铝锂和硼烷二甲硫。
9. 根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述的式（II)化合物在反应溶剂中的浓 度为（0. 1~0. 2) g/ml ;所述的式（II)化合物与还原剂的摩尔比为：1 :(2. 0~3. 6);所述 的反应，时间为2~5h。
10. 根据权利要求7所述的应用，其特征在于：优选氩气氛下进行；反应结束后，优选加 入盐酸或氢溴酸淬灭反应；若加入盐酸或氢溴酸淬灭反应时，式（II)化合物与盐酸或氢溴 酸的摩尔比为1 : (3~4)。
【专利摘要】本发明涉及一种新化合物1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪及其制备方法和在沃替西汀（vortixetine）合成中的应用。以2-（2,4-二甲基苯硫基）苯胺和氯乙酰氯为起始原料合成N-2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基-氯乙酰胺，然后发生经典人名反应Mitsunobu反应关环得到1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪。本发明化合物制备方法反应所需温度较低，避免了其他路线中关环高温条件导致的副反应，用本发明化合物合成沃替西汀，方法简便、原料易得、成本较低、反应条件温和、安全环保，反应的时间较短，操作和后处理简单，收率及产品纯度较高，适合工业化生产。
【IPC分类】C07D295-096
【公开号】CN104829557
【申请号】CN201510195958
【发明人】高冈, 李永吉, 张志强, 范松, 朱官花
【申请人】济南百诺医药科技开发有限公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年4月23日