一种6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法

文档序号:8507729阅读:237来源:国知局
一种6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法
【专利说明】-种6-氣咪睡并[1,2-a][]比惦-3-甲腊的合成方法
[000。(一)技术领域 本发明属于有机合成领域,具体设及一种6-氣咪挫并[1,2-a]化晚-3-甲膳的合成方 法。
[000引仁)【背景技术】 2014年4 月 16 号公布了一种 4-[5-(化晚-4-基)-lH-[l,2,4]S挫-3-基]化晚-2-甲膳的制备方法。
[0003] 步骤一:式(VI)化合物异烟酸甲醋与甲酯胺或甲酯胺混合物在硫酸、硫酸亚铁 (即走水硫酸亚铁)和双氧水的环境中反应得到式(V)化合物2-甲酯胺异烟酸甲醋; 步骤二:式(V)化合物2-甲酯胺异烟酸甲醋经高效脱水剂脱水反应得到式(IV) 化合物2-氯基异烟酸甲醋; 步骤S:式(IV)化合物2-氯基异烟酸甲醋与水合阱反应得到式(III)化合物2-氯基异烟阱; 步骤四:式(III)化合物2-氯基异烟阱与式(II)化合物反应得式(I)化合物 4-[5-(化晚-4-基)-lH-[l,2,4]S挫-3-基]化晚-2-甲膳。4-[5-(化晚-4-基)-lH-[l,2,4]S挫-3-基]化晚-2-甲膳为甲膳衍生物,4-[5-(化晚-4-基)-1H-[1,2, 4]=挫-3-基]化晚-2-甲膳是一种非嚷岭类黄嚷岭氧化还原酶选择性抑制剂,用 于治疗痛风、高尿酸血症。2012年6月,富±药品株式会社及=和化学研究所共同向日本 厚生劳动省提交上市申请,2013年6月28日,Topiroxostat片获得批准。
[0004] 6-氣咪挫并[l,2-a]化晚-3-甲膳作为一种甲膳衍生物,是有机合成的重要中间 体,主要用于医药中间体,有机合成,有机溶剂,也可应用于染料生产、农药生产及香料等方 面。该医药中间体比较新颖,有很大的应用价值。
[000引G)
【发明内容】
本发明需要解决的问题是针对现有技术,本发明提供了一种6-氣咪挫并[l,2-a]化 晚-3-甲膳的合成方法,该合成方法操作简单、产率高,适用于实验室及工业化生产。
[0006] 本发明是通过如下技术方案实现的: 一种6-氣咪挫并[1,2-a]化晚-3-甲膳的合成方法,其特殊之处在于;包括W下步骤: (1) 制备N,N-二甲基-N'-2-巧-氣-化晚)基-甲脉中间体;N,N-二甲基甲酯胺二 甲基缩醒与2-氨基-5-氣化晚在40-100°C反应制得N,N-二甲基-N' -2-(5-氣-化晚) 基-甲脉中间体; (2) 6-氣咪挫并[1,2-a]化晚-3-苯基酬;上述中间体不需提纯,在碱作用下,在一定 溶剂中,与漠己膳在60-160°C反应,反应结束,加水,然后用己酸己醋萃取、水和饱和食盐水 洗漆、无水硫酸钢干燥、旋转蒸发浓缩后得6-氣咪挫并[1,2-a]化晚-3-甲膳粗产品,该粗 产品重结晶得纯品。
[0007] 本发明的6-氣咪挫并[l,2-a]化晚-3-甲膳的合成方法,步骤(1)中所述温度为 4(Tc、6(rc、8(rc、i〇(rc。
[0008] 本发明的6-氣咪挫并[1,2-a]化晚-3-甲膳的合成方法,步骤(2)中所述反应时 间2-8小时。
[0009] 本发明的6-氣咪挫并[l,2-a]化晚-3-甲膳的合成方法,步骤(1)中所述反应时 间为3小时、6小时、8小时。
[0010] 本发明的6-氣咪挫并[l,2-a]化晚-3-甲膳的合成方法,步骤(2)中所述溶剂为 二氧六环,甲苯,N,N-二甲基甲酯胺,N,N-二甲基己酷胺中至少一种。
[0011] 本发明的6-氣咪挫并[l,2-a]化晚-3-甲膳的合成方法,步骤(2)中所述碱为碳 酸氨钟,碳酸钟,碳酸氨钢,碳酸钢,氨氧化钢,氨氧化钟中至少一种。
[0012] 本发明的6-氣咪挫并[l,2-a]化晚-3-甲膳的合成方法,步骤(2)中所述温度为 6(Tc、i〇(rc、i2(rc、i6(rc。
[0013] 本发明的6-氣咪挫并[l,2-a]化晚-3-甲膳的合成方法,步骤(2)中所述反应时 间为3-15小时。
[0014] 本发明的6-氣咪挫并[l,2-a]化晚-3-甲膳的合成方法,步骤(2)中所述反应时 间为8小时、10小时、12小时、15小时。
[0015] 本发明的6-氣咪挫并[l,2-a]化晚-3-甲膳的合成方法,步骤(2)中用体积比3: 1的正己烧与己酸己醋混合溶液重结晶。
[001引其反应为;
【主权项】
1. 一种6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法,其特征在于:包括以下步骤: (1) 制备N,N-二甲基-Ν' -2-(5-氟-吡啶)基-甲脒中间体:N,N-二甲基甲酰胺二 甲基缩醛与2-氨基-5-氟吡啶在40-100°C反应制得N,N-二甲基-Ν' -2-(5-氟-吡啶) 基-甲脒中间体; (2) 6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-苯基酮:上述中间体不需提纯,在碱作用下,在一定 溶剂中,与溴乙腈在60-160°C反应,反应结束,加水,然后用乙酸乙酯萃取、水和饱和食盐水 洗涤、无水硫酸钠干燥、旋转蒸发浓缩后得6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈粗产品,该粗 产品重结晶得纯品。
2. 根据权利要求1所述的6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法,其特征在 于:步骤(1)中所述温度为40°C、60°C、80°C、100°C。
3. 根据权利要求1或2所述的6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法,其特征 在于:步骤(2)中所述反应时间2-8小时。
4. 根据权利要求3所述的6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法,其特征在 于:步骤(1)中所述反应时间为3小时、6小时、8小时。
5. 根据权利要求1或2所述的6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法,其特征 在于:步骤(2)中所述溶剂为二氧六环,甲苯,N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺中至 少一种。
6. 根据权利要求1或2所述的6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法,其特征 在于:步骤(2)中所述碱为碳酸氢钾,碳酸钾,碳酸氢钠,碳酸钠,氢氧化钠,氢氧化钾中至 少一种。
7. 根据权利要求1或2所述的6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法,其特征 在于:步骤(2)中所述温度为60°C、100°C、120°C、160°C。
8. 根据权利要求1或2所述的6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法,其特征 在于:步骤(2)中所述反应时间为3-15小时。
9. 根据权利要求8所述的6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法,其特征在 于:步骤(2)中所述反应时间为8小时、10小时、12小时、15小时。
10. 根据权利要求1或2所述的6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法,其特 征在于:步骤(2)中用体积比3 :1的正己烷与乙酸乙酯混合溶液重结晶。
【专利摘要】本发明涉及一种6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法。N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛与2-氨基-5-氟吡啶在40-100℃ 反应制得N,N-二甲基-N'-2-(5-氟-吡啶)基-甲脒中间体;上述中间体不需提纯,在碱作用下,在一定溶剂中,与溴乙腈在60-160℃反应,反应结束,加水,然后用乙酸乙酯萃取、水和饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、旋转蒸发浓缩后得6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈粗产品,该粗产品重结晶得纯品,反应原料比较易得,价格合理,反应条件温和,易于操作,易于控制,后处理简单,且产品质量稳定,纯度高。
【IPC分类】C07D471-04
【公开号】CN104829617
【申请号】CN201510199810
【发明人】崔淑芬, 韩猛, 来新胜, 耿宣平, 曹惊涛
【申请人】山东友帮生化科技有限公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年4月25日
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