2’,3’-双脱氧-5-氟尿苷衍生物、其制备方法及其应用
【专利说明】2'，3'-双脱氧-5-氣尿音衍生物、其制备方法及其应用
[0001] 本发明的主题是一种新的2'，3' -双脱氧-5-氣尿巧衍生物，其生产制造方法和 它们作为细胞毒性试剂的应用。
[0002] 癌症是人类中报道的一种主要健康威胁，具有最高的死亡率和不断增加的新病例 人数，尤其关系到生命延长度和生活质量。癌症疾病的治疗困难、昂贵，并且在多数情况下 是无效的。因此，急需一种具有抑制细胞活性的新物质。所述物质可W是源于自然产物和 其衍生物，也可W是源于构建合成的化合物。
[0003] 嘿岭或嚼巧碱基的衍生物或类似物W及修饰的核巧是一组重要的合成的细胞抑 制剂。其包括诸如5-氣尿嚼巧及其前体的化合物，例如5-氣-2'-脱氧尿巧（氣脈巧）。 5-尿嚼巧和5-氣-2'-脱氧尿巧具有相似的抑制细胞生长的活性，被用于癌症的治疗，例如 乳腺癌，胃癌，直肠癌，卵巢癌等，采取单一药物治疗或彼此结合治疗、或者与其他抗癌制剂 结合治疗的方式。5-氣-2' -脱氧尿巧还被用于肝癌治疗方面，因为其比5-氣尿嚼巧具有 更好的肝代谢。5-尿嚼巧和5-氣-2' -脱氧尿巧在治疗使用中的难题是长期摄入使得癌细 胞对该些制剂的耐受能力增加。另一个重要的限制是5-氣尿嚼巧对神经和也脏具有相对 较高的毒性。进一步讲，由于上述抗癌药剂对癌细胞和正常细胞没有选择性，它们在治疗中 的应用受到极大的限制。另一个主要的问题是5-氣-2' -脱氧尿巧较低的生物利用度，与 其高负分配系数（1〇评=-1. 72)相关；因此，在给予静脉滴注给药时该制剂具有过高的极 性来穿过脂质细胞膜。
[0004] 通过对5-氣-2' -脱氧尿巧的修饰解决上述问题的尝试已被实施，例如通过改 变3'位置的取代基。已有报道，氨基和氣、氯、漠、楓能够抑制细胞活性。含叠氮基团的 衍生物（3'-叠氮基-2'，3'-二脱氧-5-氣尿嚼巧（AddFU))反而证明具有对MLV逆转 录酶病毒诱导的小鼠L1210 癌细胞（CollaL.iHerdewiJnP.,DeClercqE.,Balzarini J.，Vanderhae曲e比，化r.J.Med.Chem. 1985, 20, 295)W及体外对恶性肿瘤细胞 180(Lin T. -S.，GaoY. -S.，ManciniW.R.，J.Med.Chem. 1983, 26, 1691)的弱的活性（ICso：Myg/ ml.)。
[0005] 本发明的目的是发明一种新的细胞毒性化合物，为5-氣-2' -脱氧尿巧衍生物，相 对于已知和已经应用的5-氣-2' -脱氧尿巧和3' -叠氮基-2'，3' -二脱氧-5-氣尿嚼巧 (AddFU)来讲具有更高的活性。
[0006] 本发明主题是通式1的2'，3' -二脱氧-5-氣尿巧衍生物。
[0007]
【主权项】
1. 通式1的化合物2'，3' -双脱氧-5-氟尿苷衍生物
其中R1代表通式2或3的官能团 其中
一R2代表羟基基团、H、或者在直链或支化链上含有1至12个C原子的烷氧基、或者含 有3至10个C原子的环烷基，优选甲氧基； 一馬表示乙烯基、乙基或乙炔基。
2. -种通式1的2'，3' -双脱氧-5-氟尿苷衍生物的制备方法，其中Rp R2和R3如权 利要求1所定义，其特征在于，涉及在铜（I)离子存在下，通式11的3' -叠氮基-2'，3' -二 脱氧-5-氟尿嘧啶和通式12或13的适当的金鸡纳生物碱的炔烃衍生物之间加成反应； -
I O 其中，R2和R3如上所定义。
3.通式4、5和6的2'，3' -双脱氧_5_氣尿音衍生物的盐，
A-代表 Cl' Br' Γ、NO3' HCOO' CH3COO' CH3SO3' CH3C6H4SO3' CH3CH(OH)OTO' HOOC (CHOH)2COO' HOOC(Ch2)2COO' Cis-C4H3O4' HOCH2 (CHOH) 4C00' trans-C4H304' C6H8O6' C6H7O7-; B2-代表 SO42' HP042'-00C (CH2) 2C00'-00C (CHOH) 2C00' Cis-C4H2O42' trans-C4H20 广； Γ 代表 Cl' Γ、NO3' CH3SCV ; R1代表通式7或8的单阳离子 其中：
一R2代表羟基基团、Η、或者在直链或支化链上含有1至12个C原子的烷氧基、或者含 有3至10个C原子的环烷基，优选甲氧基； 一馬表示乙烯基、乙基或乙炔基； R4代表通式9或10的二价阳离子
其中：
R2和R3如上文所定义。
4.通式1所示的2'，3' -双脱氧-5-氟尿苷衍生物、以及它们药学上可接受的盐在制 备抗癌治疗制剂中的应用，其中R1代表通式2或3的官能团
其中：
一R2代表羟基基团、Η、或者在直链或支化链上含有1至12个C原子的烷氧基、或者含 有3至10个C原子的环烷基，优选甲氧基； 一馬表示乙烯基、乙基或乙炔基。
5. 权利要求4所述的应用，其特征在于，具有生物碱片段（8S，9R)构型的 5_氟-1-[4-(4-{6-[羟基-(6-甲氧基喹啉-4-基）-甲基]-1-氮基-双环[2. 2. 2]辛 烷-3-基} - [1，2, 3]三唑-1-基）-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基]-IH-嘧啶-2, 4-二酮、或 者具有生物碱片段（8R，9S)构型的5-氟-1-[4-(4-{6-[羟基-(6-甲氧基喹啉-4-基）-甲 基]-1-氮杂-双环[2. 2. 2]辛烷-3-基}-[1，2, 3]三唑-1-基）-5-羟甲基-四氢-呋 喃-2-基-IH-嘧啶-2, 4-二酮、或者具有生物碱片段（8S，9R)构型的5-氟-1-(5-羟甲 基-4-{4-[ (6-甲氧基喹啉-4-基）-(5-乙烯基-1-氮杂-双环[2. 2. 2]辛烷-2-基）-甲 基]-[1，2, 3]三唑-1-基}-四氢呋喃-2-基）-IH-嘧啶-2, 4-二酮、或者具有生物碱 片段（8R，9S)构型的5-氟-1-(5-羟甲基-4-{4-[(6-甲氧基喹啉-4-基）-(5-乙烯 基-1-氮杂-双环[2. 2. 2]辛烷-2-基）-甲氧基甲基]-[1，2, 3]三唑-1-基}-四氢呋 喃-2-基）-IH-嘧啶-2, 4-二酮、以及它们药学上可接受的盐被用于制备乳腺癌治疗药物。
6. 如权利要求4所述的应用，其特征在于，含有生物碱片段（8S，9R)构型的 5_氟-1-[4-(4-{6-[羟基-(6-甲氧基喹啉-4-基）-甲基]-1-氮杂-双环[2. 2. 2]辛 烷-3-基} _[1，2, 3]三唑-1-基）-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基]-IH-嘧啶-2, 4-二酮、 或者具有生物碱片段（8R，9S)的5-氟-1-[4-(4-{6-[羟基-(6-甲氧基喹啉-4-基）-甲 基]-1-氮杂-双环[2. 2. 2]辛烷-3-基}-[1，2, 3]三唑-1-基）-5-羟甲基-四氢-呋 喃-2-基]-IH-嘧啶-2, 4-二酮、或者含有生物碱片段（8S，9R)构型的5-氟-1-(5-羟甲 基-4-{4-[ (6-甲氧基喹啉-4-基）-(5-乙烯基-1-氮杂-双环[2. 2. 2]辛烷-2-基）-甲 氧基甲基]-[1，2, 3]三唑-1-基}-四氢呋喃-2-基）-1Η-嘧啶-2, 4-二酮、或者具有 生物碱（8R，9S)构型的5-氟-1-(5-羟甲基-4-{4-[(6-甲氧基喹啉-4-基）-(5-乙烯 基-1-氮杂-双环[2. 2. 2]辛烷-2-基）-甲氧基甲基]-[1，2, 3]三唑-1-基}-四氢呋 喃-2-基）-IH-嘧啶-2, 4-二酮、以及它们其药学上的盐被用于制备宫颈癌治疗药物。
7. 如权利要求4所述的应用，其特征在于，含有生物碱片段（8S，9R)构型的 5_氟-1-[4-(4-{6-[羟基-(6-甲氧基喹啉-4-基）-甲基]-1-氮杂-双环[2. 2. 2]辛 烷-3-基}_ [1，2, 3]三唑-1-基）-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基]-IH-嘧啶-2, 4-二酮、 或者具有生物碱片段（8R，9S)的5-氟-1-[4-(4-{6-[羟基-(6-甲氧基喹啉-4-基）-甲 基]-1-氮杂-双环[2. 2. 2]辛烷-3-基}-[1，2, 3]三唑-1-基）-5-羟甲基-四氢-呋 喃-2-基]-IH-嘧啶-2, 4-二酮、或者含有生物碱片段（8S，9R)构型的5-氟-1-(5-羟甲 基-4-{4-[(6-甲氧基喹啉-4-基）-(5-乙烯基-1-氮杂-双环[2. 2. 2]辛烷-2-基）-甲 氧基甲基]-[1，2, 3]三唑-1-基}-四氢呋喃-2-基）-1Η-嘧啶-2, 4-二酮、或者具有 生物碱（8R，9S)构型的5-氟-1-(5-羟甲基-4-{4-[(6-甲氧基喹啉-4-基）-(5-乙烯 基-1-氮杂-双环[2. 2. 2]辛烷-2-基）-甲氧基甲基]-[1，2, 3]三唑-1-基}-四氢呋 喃-2-基）-IH-嘧啶-2, 4-二酮、以及它们其药学上的盐被用于制备肝癌治疗药物。
【专利摘要】本发明的主题是新的通式1的2’,3’-双脱氧-5-氟尿苷衍生物其中：R1代表在C-8和C-9原子上具有定义的绝对构型的金鸡纳生物碱片段。在第二个方面，本发明的主题是制备通式1的2’,3’-双脱氧-5-氟尿苷衍生物的方法。在第三个方面，本发明的主题是通式1中2’,3’-双脱氧-5-氟尿苷衍生物在乳腺癌，子宫颈癌和肝癌的抗癌治疗中的应用。
【IPC分类】C07H1-00, C07H19-073, A61P35-00
【公开号】CN104829670
【申请号】CN201410614221
【发明人】勒奇·科勒维兹, 卡罗尔·卡克普扎克, 达格玛拉·巴拉奈克, 玛尔塔·莱万多夫斯卡, 皮奥特·鲁兹可夫斯基
【申请人】亚当·密茨凯维奇大学
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2014年11月4日
【公告号】CA2887039A1, WO2015050467A1