No供体型的吉西他滨/fta/呋咱缀合物及制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明设及生物医药领域，具体设及一类NO供体型的吉西他滨/FTA/快咱缀合物 及其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有该些衍生物的药用组合物W及它们的医药 用途，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤是一类严重危害人类生命健康的疾病，表现为当前的治疗方法不仅在一 定程度上会产生耐药性，而且无法抑制肿瘤细胞的转移，从而引起很高的病死率。吉西他 滨（健择，gemcit油ine,dFdC)是1996年美国FDA批准的新的抗代谢类抗癌药物，临床主 要用于非小细胞肺癌、膜腺癌、膀脱癌、乳腺癌及其他实体肿瘤的治疗。然而，在临床使用 过程中存在脂溶性差、跨膜能力差；容易被脱氨酶降解失活，生物利用度低等缺点（Moysan E,BasttiatG,BenoitJP.Mol化arm, 2013, 10:430-444)。因此，研究开发新型吉西他滨衍 生物具有重要意义。
[0003] 据文献报道，在核巧类药物吉西他滨的N4位引入长链角馨締酷基后得到SQdFdC 在体内代谢半衰期和平均停留时间（MRT)分别比吉西他滨增加3. 70倍和7. 50倍，且显 著延长其代谢为非活性的代谢物的时间巧eddyLH，化OU巧H，PaciA，etal.DrugMet油 Dispos. 2008, 36巧）：1570-7)。因此，通过对吉西他滨进行化学修饰提高其亲脂性，使其被 动扩散进入细胞不依赖核巧转运体，抑制肿瘤DNA合成的相关酶，实现抗肿瘤效果的同时 并可能防止脱氨酶的降解，提高生物利用度，降低肿瘤细胞对核巧类药物的耐药性。
[0004]
【主权项】
1. 一种NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物，其特征是：是通式I、II所示的新型 NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物及其药学上可接受的盐：
通式I中： η = 0 或 1 R1CO 代表 CH2CH2OCO'CH2CH2CH2OCO'CH 2CH2CH2CH2OCo'CH2CH 2 (CH3) CHOCO、CH2C ξ CCH2OCO ; SR2代表 SCH 2、SCH2CH2CK SCH2CH2CH2CK SCH2CH2NH ;
通式II中： R1CO 代表 CH2CH2OCCK CH2CH2CH20C0、CH2CH2CH 2CH20C0、CH2C ξ CCH20C0。
2. 根据权利要求1所述的NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物，其特征是：通式I 中所示的NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物是下列化合物之一： 4- ((4- ((4- ((I- ((2R，4R，5R) -3, 3-二氟-4-羟基-5- (((2- (((2E，6E) -3, 7, 11-三甲 基-2, 6, 10-三烯-1-基）硫代）苯甲酰基）氧基）甲基）四氢呋喃-2-基）-2-氧代-1，2-二 氢嘧啶-4-基）氨基）-4-氧代丁酰基）氧基）丙氧基）-3-(苯基磺酰基）-1，2, 5-噁二 唑-2-氧化物（I1); 4- ((4- ((4- ((I- ((2R，4R，5R) -3, 3-二氟-4-羟基-5- (((2- (((2E，6E) -3, 7, 11-三甲 基-2, 6, 10-三烯-1-基）硫代）苯甲酰基）氧基）甲基）四氢呋喃-2-基）-2-氧代-1，2-二 氢嘧啶-4-基）氨基）-4-氧代丁酰基）氧基）丁-2-炔-1-基）氧基）-3-(苯基磺酰 基）-1，2, 5-噁二唑-2-氧化物（I2); 4- ((4- ((4- ((I- ((2R，4R，5R) -3, 3-氟-4-羟基-5- ((2- ((2- (2- (((2E，6E) -3, 7, 11-三 甲基-2, 6, 10三烯丁烷-1-基）硫基）苯甲酰氨基）乙基）二硫基）乙酰氧基）甲基）四氢 呋喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氢-4-基）氨基）-4-氧代丁酰基）氧基）丁氧基）-3-(苯 基磺酰基）-1，2, 5-噁二唑-2-氧化物（I3); 4- ((4- ((4- ((I- ((2R，4R，5R) -3, 3-氟-4-羟基-5- ((2- ((2- (2- (((2E，6E) -3, 7, 11-三 甲基-2, 6, 10三烯丁烷-1-基）硫基）苯甲酰氨基）乙基）二硫基）乙酰氧基）甲基）四氢 呋喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氢-4-基）氨基）-4-氧代丁酰基）氧基）丁 -2-炔-1-基） 氧基）-3-(苯基磺酰基）-1，2, 5-噁二唑-2-氧化物（I4); 4-((4-((4-((l-((2R，4R，5R)-5-(3，12-二氧代-12-(2-(((2E，6E)-3,7，ll-三甲 基-2,6, 10三烯-1-基）硫基）苯基）-2-氧杂-7, 8-二硫杂-4, 11-二氮杂十二烷 基）-3, 3-二氟-4-羟基四氢呋喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基）氨基）-4-氧 代丁酰基）氧基）丁 -2-炔-1-基）氧基）-3-(苯基磺酰基）-1，2, 5-恶二唑-2-氧化物 (I5)。
3. 根据权利要求1所述的NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物，其特征是：通式II 中所示的NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物是下列化合物之一： 4-((4-((4-((1-(3, 3-二氟-4-羟基-5-((2-((2-(3,4,5-三 ((2-(((2E，6E)-3,7，ll-三甲基十二碳-2,6，10-三烯-1-基）硫基）苯甲酰基）氧基） 苯甲酰氨基）乙基）二硫基）乙酰氧基）甲基）四氢呋喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氢 嘧啶-4-基）氨基）-4-氧代丁酰基）氧基）丁-2-炔-1-基）氧基）-3-(苯基磺酰 基）-1，2, 5-恶二唑-2-氧化物（II1); 4-(4-((4-((1-(3, 3-二氟-4-羟基-5-((2-((2-(3, 4,5-三 ((2-(((2E，6E)-3,7，ll-三甲基-2,6，10三烯-1-基）硫基）苯甲酰基）氧基）苯甲酰）乙 基）二硫基）乙酰氧基）甲基）四氢呋喃吡啶-2-基）-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基）氨 基）-4_氧代丁酰基）氧基）丁氧基）-3-(苯基磺酰基）-1，2, 5-恶二唑-2-氧化物（II2)。
4. 一种权利要求1所述的NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物的制备方法，其特征 是：通式I所示NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物的制备，其合成路线如下：
步骤包括： 首先吉西他滨与叔丁基二甲基硅烷氯以咪唑作为缚酸剂，反应得到化合物3,化合物3 与化合物1在N-羟基琥珀酰亚胺（NHS)、1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDCI)和缚酸剂4-二甲氨基吡啶（DMP)作用下得到化合物4 ;化合物4在四丁基氟化铵 作用下，脱保护得到化合物5 ;同时二硫代吡啶与半胱胺在醋酸的催化下，得到化合物8 ;硫 代法尼基水杨酸通过草酰氯制备成酰氯，再与化合物8在缚酸剂三乙胺下反应得到化合物 10 ;化合物10与巯基乙酸或巯基乙醇在醋酸的催化下，得到化合物12 ;化合物12或化合物 9再与化合物5在NHS、EDCI、DMAP的作用下或在N，N-二异丙基乙胺、三光气的作用下反应 得到通式为I的目标化合物； 其中，η = 0~1 ; R1CO 代表 CH2CH2OCO'CH2CH2CH2OCO'CH 2CH2CH2CH2OCo'CH2CH 2 (CH3) CHOCO、CH2C ξ CCH2OCO ; SR2代表 SCH 2、SCH2CH2CK SCH2CH2CH2CK SCH2CH2NHo
5. 根据权利要求4所述的NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物的制备方法，其特 征是：通式I化合物的制备方法中所用缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺 盐酸盐；缚酸剂选自三乙胺、4-二甲氨基吡啶（DMAP)、N，N-二异丙基乙胺；溶剂选自二氯甲 烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙醋、无水乙醇或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
6. -种权利要求1所述的NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物的制备方法，其特征 是：通式II所示NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物的制备方法合成路线如下所示：
步骤包括： 首先FTA在氯化亚砜或草酰氯下制备成FTA酰氯，然后将其与化合物13没食子酸反 应，以三乙胺作为缚酸剂，反应得到化合物14,化合物14制备成酰氯与化合物8在DMAP作 为缚酸剂条件下反应得到化合物15 ;化合物15与巯基乙酸在醋酸的催化下得到化合物16 ; 化合物16再与化合物5在NHS、EDCI、DMP的作用下反应得到通式为II的目标化合物； R1CO 代表 CH2CH2OCCK CH2CH2CH20C0、CH2CH2CH 2CH20C0、CH2C ξ CCH20C0。
7. 根据权利要求6所述的NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物的制备方法，其特征 是：通式II化合物的制备方法中所用缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺 盐酸盐（EDCI)，溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、1，2-二氯乙烷、 苯、甲苯、二氧六环或DMF中的一种或多种。
8. -种权利要求1-3所述的NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物或其医学上可接 受的盐及药学上可接受的载体或辅料的药物组合物。
9. 一种权利要求1-3所述的NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物在制备治疗肿瘤 及耐药肿瘤的药物中的应用。
10. 根据权利要求1-3所述的NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物在制备治疗肿瘤 及耐药肿瘤的药物中的应用，其特征是：所述肿瘤为肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、脑癌、结肠 癌或胃癌。
【专利摘要】本发明公开了一种NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物及制备方法和用途，产品是通式Ⅰ、Ⅱ所示的新型NO供体型的吉西他滨/FTA/呋咱缀合物及其药学上可接受的盐。本发明产品具优异的治疗普通肿瘤及耐药肿瘤增殖，发挥多个药物片段协同治疗作用，制备方法简便。
【IPC分类】A61K31-7068, A61P35-00, C07H1-00, C07H19-073
【公开号】CN104829671
【申请号】CN201510118866
【发明人】凌勇, 陈忠平, 鞠曹云, 许伯慧, 吴园园, 杨韬, 徐启兵, 黄海英
【申请人】南通大学
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年3月18日