多晶型物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及4-{[4-({[4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-1，2-苯并异噁唑-3-基]氧基} 甲基）呱啶-1-基]甲基}_四氢-2H-吡喃-4-羧酸的新型晶体形式。
[0002] 更具体而目，本发明涉及多晶型物（多晶型物I、多晶型物II、多晶型物III、多晶 型物IV、多晶型物V及多晶型物VI)和制备这些多晶型物的方法、含有这些多晶型物的组合 物以及这些多晶型物的用途。
【背景技术】
[0003] 4-{[4-({[4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-1,2-苯并异噁唑-3-基]氧基}甲基）呱 啶-1-基]甲基}_四氢-2H-吡喃-4-羧酸在专利文献1中作为5-HT4受体拮抗剂公开， 该5-HT4受体拮抗剂在治疗或缓解由5-HT4受体活性，尤其是由5-HT4受体激动活性介导 的疾病病症中有用，所述疾病病症例如为胃食管反流疾病（GERD)、胃肠疾病、胃动力障碍 (gastricmotilitydisorder)、非溃疡性消化不良、功能性消化不良（FD)、肠易激综合症 (IBS)、便秘、消化不良、食道炎、胃食管疾病、胃炎、恶心、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默氏 (Alzheimer)病、认知障碍、呕吐、偏头痛、神经疾病、疼痛、心血管疾病、心力衰竭、心律失 常、糖尿病以及呼吸暂停综合症（参见非专利文献1至13以及专利文献2至7)。
[0004] 先前已知的在专利文献1中所记载的制备4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧 基）-1,2-苯并异噁唑-3-基]氧基}甲基）呱啶-1-基]甲基}-四氢-2H-吡喃-4-羧 酸的方法只制造了一种白色固体。因此，关于晶体或晶体形式的混合物一般没有被公开。
[0005] {参考文献}
[0006] {专利文献}
[0007] {:专利文献1}WO 2006/090224
[0008] {:专利文献2}美国专利第6, 106, 864号
[0009] {:专利文献3}WO 00/35298
[0010] {:专利文献4}WO 91/11172
[0011]{:专利文献5}WO 94/02518
[0012]{:专利文献6}WO 98/55148
[0013] {:专利文献 7}PCT/JP2012/003288
[0014] {非专利文献}
[0015] {非专利文献 1}BockaertJ.等人，TiPs13;141-45, 1992。
[0016] {非专利文献 2}FordA.P等人，Med.Res.Rev.13 :633-62, 1993。
[0017] {非专利文献 3}GulliksonG.W.等人，DrugDev.Res. 26 ;405-17, 1992。
[0018] {非专利文献4}RichardM.Eglen等人，TiPsI6 ;391_98, 1"5〇
[0019] {非专利文献 5}BockaertJ.等人，CNSDrugs1 ;6-15, 1994。
[0020]{非专利文献 6}RomanelliM.N.等人，ArzheimForsch./DrugRes.，43; 913-18,1993。
[0021] {非专利文献7}KaumannA.J.等人，Naunyn-SchmiedebergsArch Pharmacol.，344;150-59, 1991。
[0022] {非专利文献 8}Remington'sPharmaceuticalSciences,第 19 版（Mack出版公 司，1995)〇
[0023]{非专利文献9}ExpertOpinioninTherapeuticPatents,H(6)，981-986，由 Liang和Chen发表（2001)。
[0024] {非专利文献 10}Tablets,Vol. 1，由H.Lieberman和L.Lachman发表（Marcel Dekker,纽约，1980)。
[0025]{非专利文献 11}PharmaceuticalTechnologyOn-line,25 (2)，1-14，由Verma等 人发表（2001)。
[0026]{非专利文献 12}JPharmSci, 88 (10)，955-958，由Finnin和Morgan发表（1999 年10月）。
[0027]{非专利文献 13}Evrard,B.，等人，JournalofControlledRelease 96(3)，403-410 页，2004。
[0028]{非专利文献 14}ByrnS.R?等人，Solid-StateChemistryofDrugs第 2 版，3-43 页以及 461-503 页，1999,SSCI,Inc。
【发明内容】
[0029] 如本领域技术人员所熟知，从包括药物的剂型和制备在内的各个方面来说，在药 物研制中，理想的目标是找到或制备晶体或晶体形式（参见ByrnS.R.等人，Solid-State ChemistryofDrugs第2版，3-43页以及461-503页，1999,SSCI,Inc.)。
[0030] 根据技术，自4-{[4-({[4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-1，2-苯并异噁唑-3-基]氧基} 甲基）呱啶-1-基]甲基}_四氢-2H-吡喃-4-羧酸这种化合物由PfizerInc.在2006年 公开（W0 2006/090224)以来，人们一直致力于寻找或制备所述化合物的晶体或晶体形式。 例如，诸如乙酸乙酯之类的酯、诸如甲醇、乙醇和异丙醇之类的醇、诸如乙腈之类的腈、诸如 二乙醚、MTBE(甲基第三丁基醚）之类的醚、诸如丙酮和甲基乙基酮之类的酮、诸如二氯甲 烷和氯彷之类的卤代烃等被用作重结晶溶剂，但是上述这些溶剂均导致失败。
[0031] 尽管作出这么大的努力，但是还未鉴定出所述化合物的药学上合适的晶体形式。
[0032] 如上所述，当以本领域技术人员常用的方式使用乙酸乙酯作为重结晶溶剂时，仅 仅得到不成功的结果。在彻底和仔细研宄后，本发明的发明人设法找出了使用乙酸乙酯制 备晶体形式的非常特殊的且独一无二的条件，该条件可提供所述化合物的长期期待的晶体 形式（多晶型物I)。
[0033] 如本发明的操作实施例中所公开，将所述化合物的白色固体悬浮于乙酸乙酯中在 40°C下持续1天并且在室温（通常为15至35°C)下持续5天，从而得到多晶型物I。本领 域技术人员从未想到过这样的结晶条件。
[0034] 多晶型物II已从在如上所述的特殊条件下得到的多晶型物I中得到。多晶型物I 在110°C或更高温度下转化为多晶型物II，但是当将多晶型物II冷却至室温时，得到的多 晶型物II在诸如氮气流之类的测量条件下转变为多晶型物I。本发明的发明人还发现在 15至35°C范围的室温下得到多晶型物II的条件。
[0035] 此外，一旦得到晶体形式的晶种，则相同晶体形式一般能够在小规模合成中轻松 得到。在大规模合成中，温度控制对于制备药学上合适的晶体形式而言是必要的。
[0036] 根据技术，多晶型物I和多晶型物II由本申请的同一申请人作为PCT/ JP2012/003288已做过申请，但目前为止从未公开于众。
[0037] 多晶型物III可在下述条件下从多晶型物I中得到。在较高的相对湿度条件例如 70°C/75%RH下，多晶型物I转化为多晶型物III。并且，在25°C/60%RH条件下，多晶型 物I也逐渐转化为多晶型物III。
[0038] 另外，多晶型物III也可在于异丙醇或乙醇中混合3至5% (v/v)的水，并使用多 晶型物III的晶种的条件下来得到。
[0039] 多晶型物IV也可在下述条件下从多晶型物III中得到。在90°C下，多晶型物III 开始转化为多晶型物IV，并且在100°C下，完全转化为多晶型物IV。
[0040] 多晶型物V也可在下述条件下从多晶型物I中得到。在水中悬浮的条件下，多晶 型物I转化为多晶型物V。另外，多晶型物V还可在于四氢呋喃中混合10至50% (v/v)的 水的条件下得到。
[0041] 多晶型物VI可在下述条件下从多晶型物I中得到。多晶型物VI也可在于丙酮中 混合5至10% (v/v)的水、于乙腈中混合5至10% (v/v)的水或者于四氢呋喃中混合5% (v/v)的水的条件下得到。
[0042] 当对多晶型物VI进行干燥时，多晶型物VI转化为多晶型物III。
[0043] 本发明的目的在于提供4-{[4-({[4-(2,2,2_三氟乙氧基）-1，2_苯并异噁 唑-3-基]氧基}甲基）呱啶-1-基]甲基}-四氢-2H-吡喃-4-羧酸的药学上合适的晶 体形式，该晶体形式可轻松地、经济地并且可再生地制备成用于具有诸如稳定性和生物利 用度等始终如一的性能特征的药物剂型中。本发明的目的还在于提供制备这些多晶型物的 方法、含有这些多晶型物的组合物以及这些多晶型物的用途。
[0044] 因此，本发明提供以下：
[0045] [1]
[0046] 4-{[4-({[4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-1,2-苯并异噁唑-3-基]氧基}甲基）呱 啶-1-基]甲基}_四氢-2H-吡喃-4-羧酸多晶型物III，其通过由Cu-Kalfa放射线辐射 得到的粉末X-射线衍射图谱（PXRD)来表征，该图谱包括2-theta5. 5, 10. 1，10. 9, 13. 9, 15 ? 7, 18. 5, 18. 9, 20. 8, 21. 8和23.6(° )位置的主峰，其中，每个峰具有+/-0.2(° )的误差 幅度。
[0047] [2]
[0048] 4-{[4-({[4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-1,2-苯并异噁唑-3-基]氧基}甲基）呱 啶-1-基]甲基}_四氢-2H-吡喃-4-羧酸多晶型物III，其通过红外（IR)光谱（漫反射） 来表征，该光谱显示出 4376-4370, 3525-3519, 3462, 2946-2940, 2127, 1713, 1624, 1537, 150 8, 1441，1368, 1287, 1157, 1121，1103, 1063, 1034, 1013, 916, 870, 816, 781，746, 733, 654, 61 9, 590和556CHT1位置的吸收谱带，其中，每个峰具有+/-2cm的误差幅度。
[0049] [3]
[0050] [1]或[2]所述的4-{[4-({[4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-1，2-苯并异噁唑-3-基] 氧基}甲基）呱啶-1-基]甲基}-四氢-2H-吡喃-4-羧酸多晶型物III，其进一步通过差 不扫描量热分析（DSC)来表征，在该差不扫描量热分析中，该多晶型物III表现出在170°C下发生吸热，其中，该温度具有+/-1°C的误差幅度。
[0051] [4]
[0052] 4-{[4-({[4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-1,2-苯并异噁唑-3-基]氧基}甲基）呱 啶-1-基]甲基}_四氢-2H-吡喃-4-羧酸多晶型物IV，其通过由Cu-Kalfa放射线辐射得 到的粉末X-射线衍射图谱（PXRD)来表征，该图谱包括2-theta5. 6, 9. 8, 10. 2, 11. 3, 13. 6， 13. 8, 15. 7, 17. 0, 18. 7, 19. 3, 21. 3 和 22. 8 (° )位置的主峰，其中，每个峰具有+/-0? 2 (° ) 的误差幅度。
[0053] [5]
[0054] 4-{[4-({[4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-1,2-苯并异噁唑-3-基]氧基}甲基）呱 啶-1-基]甲基}_四氢-2H-吡喃-4-羧酸多晶型物V，其通过由Cu-Kalfa放射线辐射得到 的粉末X-射线衍射图谱（PXRD)来表征，该图谱包括2-theta5. 2, 10. 0, 10. 3, 11. 6, 15. 5， 17. 7, 18. 6, 19. 2, 20. 5, 21. 7, 22. 4 和 24. 3 (° )位置的主峰，其中，每个峰具有+/-0? 2 (° ) 的误差幅度。
[0055] [6]
[0056] 4-{[4-({[4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-1,2-苯并异噁唑-3-基]氧基}甲基）呱 啶-1-基]甲基}_四氢-2H-吡喃-4-羧酸多晶型物V，其通过红外（IR)光谱（漫反射） 来表征，该光谱显示出 4381-4375, 4130, 2853, 2760, 1701，1630, 1618, 1541，1387, 1281，118 6, 1171，1157, 1123, 1103, 1069, 1032, 1013, 991，962, 917, 787, 748, 731，660 和 650CHT1 位置 的吸收谱带，其中，每个峰具有+/-2CHT1的误差幅度。
[0057] [7]
[0058] [5]或[6]所述的4-{[4-({[4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-1，2-苯并异噁唑-3-基] 氧基}甲基）呱啶-1-基]甲基}_四氢-2H-吡喃-4-羧酸多晶型物V，其进一步通过差示 扫描量热分析（DSC)来表征，在该差不扫描量热分析中，该多晶型物V表现出在169°C下发 生吸热，其中，该温度具有+/-1°C的误差幅度。
[0059] [8]
[0060] 4-{[4-({[4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-1,2-苯并异噁唑-3-基]氧基}甲基）呱 啶-1-基]甲基}_四氢-2H-吡喃-4-羧酸多晶型物VI，其通过由Cu-Kalfa放射线辐射 得到的粉末X-射线衍射图谱（PXRD)来表征，该图谱包括2-theta10. 3, 10. 6, 11. 4, 12. 6， 18. 8, 19. 2, 19. 5, 20. 2, 21. 2和21.7(° )位置的主峰，其中，每个峰具有+/-0.2(° )的误 差幅度。
[0061] [9]
[0062] 4-{[4-({[4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-1,2-苯并异噁唑-3-基]氧基}甲基）呱 啶-1-基]甲基}_四氢-2H-吡喃-4-羧酸多晶型物VI，其通过红外（IR)光谱（漫反射） 来表征，该光谱显示出 4378-4372, 3944, 3467-3461，3306, 2959, 2884, 2835, 1711，1537, 970 ，920, 883和785CHT1位置的吸收谱带，其中，每个峰具有+/-2cm的误差幅度。
[0063] [10]
[0064] [8]或[9]所述的4-{[4-({[4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-1,2-苯并异噁唑-3-基] 氧基}甲基）呱啶-1-基]甲基}-四氢-2H-吡喃-4-羧酸多晶型物VI，其进一步通过差 不扫描量热分析（DSC)来表征，在该差不扫描量热分析中，该多晶型物VI表现出在170°C下 发生吸热，其中，该温度具有+/-I°C的误差幅度。
[0065] [11]
[0066] -种药物组合物，所述药物组合物包含[1]至[10]中任一项所述的 4_{[4-({[4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-1，2-苯并异噁唑-3-基]氧基}甲基）呱啶-1-基] 甲基}_四氢-2H-吡喃-4-羧酸多晶型物以及一种以上药学上可接受的赋形剂。
[0067] [12]
[0068] [1]至[10]中任一项所述的4-{[4-({[4-(2,2,2_三氟乙氧基）-1，2_苯并异噁 唑-3-基]氧基}甲基）呱啶-1-基]甲基}-四氢-2H-吡喃-4-羧酸多晶型物用作药物。
[0069] [13]
[0070] [1]至[10]中任一项所述的4-{[4-({[4-(2,2,2_三氟乙氧基）-1，2_苯并异噁 唑-3-基]氧基}甲基）呱啶-1-基]甲基}-四氢-2H-吡喃-4-羧酸多晶型物或[11] 所述的药物组合物在制备用于治愈性治疗、缓解性治疗或预防性治疗由5-HT4受体活性介 导的疾病病症的药物中的用途。
[0071] [14]
[0072] -种治疗由5-HT4受体活性介导的疾病病症的方法，所述方法包括将有效量的 [1]至[10]中任一项所述的4-{[4-({[4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-1，2-苯并异噁唑-3-基] 氧基}甲基）呱啶-1-基]甲基}-四氢-2H-吡喃-4-羧酸多晶型物或[11]所述的药物 组合物给药于需要这种治疗的包括人类在内的动物。
[0073] [15]
[0074] -种制备[1]至[3]中任一项所述的4-{[4-({[4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）_1，2-苯 并异噁唑-3-基]氧基}甲基）呱啶-1-基]甲基}-四氢-2H-吡喃-4-羧酸多晶型物 III的方法，所述方法包括如下步骤：在15至35°C的室温或更高温度下，将多晶型物I暴露 在60至100%范围内的相对湿度条件下。
[0075] [16]
[0076] -种制备[1]至[3]中任一项所述的4-{[4-({[4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）_1，2-苯 并异噁唑-3-基]氧基}甲基）呱啶-1-基]甲