用于治疗过度增殖性疾病的取代的吲唑-吡咯并嘧啶的制作方法

用于治疗过度增殖性疾病的取代的吲唑-吡咯并嘧啶的制作方法
【专利说明】用于治疗过度增殖性疾病的取代的吲唑-吡咯并嘧啶
[0001] 本发明涉及如同本文描述和定义的通式I的取代的吲唑-吡咯并嘧啶化合物、制 备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合 物和组合、和所述化合物用于制备治疗或者预防疾病，特别是过度增殖性和/或血管生成 性障碍的药物组合物的用途，以单独试剂或者与其它活性成分的组合的形式。
[0002] 发明背景 本发明涉及抑制MKNKl激酶(也称为MAP激酶相互作用激酶，Mnkl)和/或MKNK2激酶 (也称为MAP激酶相互作用激酶，Mnk2)的化学化合物。
[0003] 人类MKNK包含四种由两种基因（基因符号MKNKl和MKNK2)通过可变剪接而编码 的蛋白质的组。b-型缺乏位于C-末端的MP激酶结合域。MKNKl和MKNK2的催化域是 非常类似的，并且在子域VII中含有独特的DFD (Asp-Phe-Asp)基序，在其它蛋白激酶中 通常是 DFG (Asp-Phe-Gly)，并且表明变更 ATP 结合[Jauch 等，Structure 13,1559-1568， 2005 和 Jauch 等，EMBO J25,4020-4032, 2006]。MKNKla 结合并且由 ERK 和 p38 MAP 激酶 活化，而不由JNKl活化。MKNK2a结合并且仅由ERK活化。MKNKlb在所有条件下具有低活 性，并且MKNK2b具有基础活性，独立于ERK或者p38 MAP激酶[Buxade M等，Frontiers in Bioscience 5359-5374,5 月 1 日，2008]。
[0004] MKNK已被证实磷酸化真核起始因子4E (eIF4E)、异质性核RNA-结合蛋白Al (hnRNP A1)、多聚嘧啶序列结合蛋白相关性剪接因子（PSF)、细胞质磷脂酶A2 (cPLA2)和 Sprouty 2(hSPRY2)[Buxade M等，Frontiers in Bioscience 5359_5374,5月 1 日，2008]〇
[0005] eIF4E是在多种癌中扩增的致癌基因，并且仅通过MKNK蛋白磷酸化，如KO-小鼠 研宄所示[Konicek 等，Cell Cycle 7:16,2466-2471，2008;Ueda 等，Mol Cell Biol 24， 6539-6549,2004]。eIF4E在使细胞mRNA翻译方面发挥关键作用。eIF4E结合细胞mRNA 的5'端处的7-甲基鸟苷帽，并且将它们递送至核糖体作为eIF4F复合物的一部分，该复 合物还包括eIF4G和eIF4A。尽管所有的加帽mRNA需要eIF4E以进行翻译，但mRNA池异 常地依赖于升高的eIF4E活性以进行翻译。这些所谓的"弱mRNA"通常由于它们的长且复 杂的5' UTR区域而被更低效率地翻译，并且它们编码在恶性肿瘤所有方面均发挥重要作用 的蛋白，包括VEGF、FGF-2、c-Myc、细胞周期蛋白D1、生存素、BCL-2、MCL-1、MMP-9、乙酰肝 素酶等。eIF4E的表达和功能在多种人类癌症中升高，并且直接与疾病进展相关[Konicek 等，Cell Cycle 7:16，2466-2471，2008]。
[0006] MKNKl和MKNK2是仅有的已知在Ser209处磷酸化eIF4E的激酶。整体翻译速率 不受eIF4E磷酸化的影响，但已经表明，eIF4E磷酸化促进最终能使"弱mRNA"被更有效 地翻译的多核糖体形成（即在单个mRNA上的多个核糖体）[Buxade M等，Frontiers in Bioscience 5359-5374，5月 1 日，2008]。或者，由MKNK 蛋白磷酸化 eIF4E可促进 eIF4E 从 5'帽释放，使得48S复合物能沿"弱mRNA"移动，以定位起始密码子[Blagden SP和Willis AE, Nat Rev Clin Oncol. 8(5):280-91, 2011]。因此，增加的 eIF4E 磷酸化预示了非 小细胞肺癌患者的较差预后[Yoshizawa 等，Clin Cancer Res. 16(1): 240-8，2010]。 其它数据表明，MKNKl在致癌作用中的功能性作用，因为在小鼠胚胎成纤维细胞中的组成 性激活MKNK1(而非激酶死亡MKNK1)的过表达促进了肿瘤形成[Chrestensen C. A.等， Genes Cells 12，1133 - 1140，2007]。此外，增加的MKNK蛋白磷酸化和活性在乳腺癌中 与 HER2 的过表达相关[Chrestensen, C. A?等，J. Biol. Chem. 282，4243 - 4252，2007]〇 在将E y -Myc转基因造血干细胞用于在小鼠中产生肿瘤的模型中，组成性激活（而非激酶 死亡）的MKNKl也促进了肿瘤生长。当分析具有S209D突变的eIF4E时，得到了类似的结 果。S209D突变模拟了在MKNKl磷酸化位点处的磷酸化。相反，eIF4E的不可磷酸化形式 减弱了肿瘤生长[Wendel HG 等，Genes Dev. 21 (24) :3232-7, 2007]。阻断 eIF4E 磷酸化 的选择性MKNK抑制剂在体外诱导了细胞凋亡并抑制了癌细胞的增殖和软琼脂生长。这种 抑制剂还抑制了实验性B16黑素瘤肺转移的生长（outgrowth)以及皮下HCT116结肠癌异 种移植肿瘤的生长，而不影响体重[Konicek等，CancerRes. 71(5):1849-57, 2011]。通 过免疫组织化学来筛选胰腺导管腺癌患者群，证实了 eIF4E磷酸化与发病级别、疾病早发 和较差的预后相关联。此外，基于临床前体外发现提出，MNK/eIF4E通路代表由胰腺导管腺 癌细胞为承受化疗治疗(例如吉西他滨）所使用的逃脱途径（escape route) [Adesso L等， Oncogene. 2012, 7月16日]。此外观察到，雷帕霉素通过MKNK依赖性机制，在多发性骨髓 瘤细胞系和初级样本中激活MKNKl激酶活性。MKNK活性的药理学抑制或者MKNKl的基因沉 默阻碍了 rapalog诱导的c-myc IRES活性的上调。尽管单独使用的雷帕霉素几乎不影响 myc蛋白的表达，但是当与MKNK抑制剂组合时，去掉myc蛋白表达。这些数据对于与mTOR 抑制剂的联合治疗的治疗性靶向MKNK激酶提供了基本原理[Shi Y等，Oncogene. 2012, 2 月27日]。总之，经由MKNK蛋白活性的eIF4E磷酸化能促进细胞增殖和存活，并对于恶性 转化而言至关重要。MKNK活性的抑制可以提供易于掌控的癌症治疗方法。
[0007] 取代的吲唑-吡咯并嘧啶化合物已公开于现有技术中用于治疗或预防不同的疾 病： US 2011/0160203 Al (ArQule)提出了取代的吡咯并-氨基嘧啶化合物作为抗有丝分 裂试剂。该美国专利申请的权利要求1的通式I尤其涵盖吲唑-吡咯并嘧啶化合物。仅公 开了吲唑-吡咯并嘧啶化合物的一个具体实例（参见第93页）。公开化合物的吲唑基团未 被取代。
[0008] WO 2008/006547 (Develogen)涉及吡咯并嘧啶化合物及其用于治疗疾病的用途， 其可以通过抑制激酶活性Mnkl和/或Mnk2来影响。该PCT专利申请的权利要求1的通式 (1)不涵盖本发明的吲唑-吡咯并嘧啶化合物。在权利要求18和19中公开了一个单独的 吲唑-吡咯并嘧啶化合物。公开化合物的吲唑基团未被取代。根据说明书第37页的最后一 句，发明的特别优选的化合物在抑制Mnk 1和/或Mnk 2激酶活性的体外生物筛选测定中 显示了低于10剛的IC5tl值。相比于在相同PCT申请的说明书的第9页上对于CGP052088 报道的70 nM的IC5tl值，10剛的值是相当高的。WO 2008/006547既没教导也未建议本发 明的取代的吲唑-吡咯并嘧啶化合物及其对于MKNKl和/或MKNK2的出色的抑制效果。
[0009] W01998/23613 Al涉及作为EGFR抑制剂的稠合双环嘧啶衍生物。该PCT专利申请 的权利要求1的通式I尤其涵盖了吲唑-吡咯并嘧啶化合物，然而不存在公开于所述专利 申请中的吲唑-吡咯并嘧啶化合物的具体实例。
[0010] W01996/40142 Al涉及作为EGFR抑制剂的杂环稠合的嘧啶衍生物。该PCT专利申 请的权利要求1的通式I尤其涵盖了吲唑-吡咯并嘧啶化合物。仅公开了吲唑-吡咯并嘧 啶化合物的一个具体实例(实施例10)。公开化合物的吲唑基团未被取代。
[0011] W02003/013541 Al涉及作为EGFR抑制剂的7例比咯并[2, 3 -Or]嘧啶衍生物。该 PCT专利申请的权利要求1的通式I尤其涵盖了吲唑-吡咯并嘧啶化合物，然而不存在公开 于所述专利申请中的吲唑-吡咯并嘧啶化合物的具体实例。
[0012] US 2012/0149902涉及作为HER2抑制剂的吡咯并[2, 3-t/]嘧啶衍生物。该美国 专利申请的权利要求1的通式I尤其涵盖了吲唑-吡咯并嘧啶化合物。在所述专利申请的 说明书中公开的吲唑-吡咯并嘧啶化合物的两个单独的实例(实施例1-9,参照实施例6-5) 在吲唑基团处不带有取代基。
[0013] W02007/117465 A2公开了抑制一种或者多种受体、或非受体、酪氨酸或丝氨酸/ 苏氨酸激酶的吲唑化合物。该PCT专利申请的权利要求1的通式（I)尤其涵盖了吲唑-吡 咯并嘧啶化合物。该PCT专利申请公开了本发明的五个吲唑-吡咯并嘧啶化合物(实施例 F. 7. 1、N. 1. 12、N. 8. 1和#3)，因此以下不要求保护该化合物。
[0014] WO 2006/17443 A2公开了作为不同激酶的抑制剂的芳基-氨基取代的吡咯并嘧 啶化合物。未提及MKNKl和/MKNK2。该PCT专利申请的权利要求1的通式I尤其涵盖了吲 唑-吡咯并嘧啶化合物。在该PCT专利申请中提及了一些吲唑-吡咯并嘧啶化合物，其在 吲唑基团处带有取代基。本发明的化合物不要求保护这些化合物。
[0015] 因此，上述现有技术未描述本文定义的本发明的通式I的具体取代的吲唑-吡咯 并嘧啶化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐或它们的混 合物，如本文描述和定义的和如下文称为"本发明化合物"的，或者它们的药理学活性。
[0016] 如今已发现，本发明的所述化合物具有令人惊奇和有利的性能，并且这构成本发 明的基础。
[0017] 特别地，令人惊奇地已发现本发明的所述化合物有效地抑制MKNKl激酶，并且可 以因此用于治疗或者预防不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或 者不适当的细胞炎性反应的疾病，或者伴随着不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当 的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病，特别是其中不受控的细胞生长、增殖 和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应由MKNKl激酶介导的疾病， 例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴 瘤、头颈部肿瘤包