一种绿卡色林盐酸盐半水合物晶型的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化合物晶型制备领域中的一种绿卡色林盐酸盐半水合物晶型的制备 方法。
【背景技术】
[0002] 随着经济的发展和人们生活水平的提高，肥胖发病率呈快速上升趋势，且越来越 受到人们的关注。在美国，超过50%的成年人和大约25%的儿童超重或肥胖，仅1995年用 于治疗肥胖的费用就超过了 700亿美元。2002年"中国居民营养与健康状况调查〃显示， 我国的成年人超重率和肥胖率分别为22. 8%和7. 1%，估计目前中国肥胖人数约6000万， 超重人数则超过2亿。与1992年调查相比，成人超重率上升39%，肥胖率上升97%。其中 大城市成年人超重率与肥胖率甚至高达30. 0%和12. 3%，儿童肥胖率已达8. 1%。肥胖与心 血管疾病、II型糖尿病、高血压、血脂异常、高尿酸血症、某些肿瘤及睡眠呼吸紊乱等多种疾 病密切相关，研宄显示肥胖程度也与病死率密切相关。
[0003] 绿卡色林（LORCASERIN)是作用于中枢神经系统抑制食欲的药物，于2005年由美 国艾尼纳制药公司（ArenaPharmaceuticalsInc)开发研制，于2012年6月27日在美国 获批上市，商品名为Belviq，随后在北美的波多黎各获批上市。其特异性靶点是5_HT2。， 对于控制食欲有很强的作用，而对于5-HT2A或者5_111^受体则没有作用，这两个受体分别与 心血管疾病和引起幻觉相关。
[0004] 专利公开号为CN102321023A的专利中报道了绿卡色林盐酸盐具有三种晶型，分 别为晶型I、晶型II和晶型III。晶型I和晶型II是无水的、吸湿形式，这两种形式都容易在 暴露于湿气后转化为更为稳定的晶型III。该产品的药用上市晶型为绿卡色林盐酸盐晶型 III，即绿卡色林盐酸盐半水合物晶型，其结构式如下：
【主权项】
1. 一种绿卡色林盐酸盐半水合物晶型的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步 骤： (1) 将绿卡色林盐酸盐完全溶解于第一有机溶剂中后，加入水，搅拌，浓缩除去溶剂，得 到油状物； (2) 向所述油状物中加入第二有机溶剂，搅拌，得到绿卡色林盐酸盐半水合物晶型； 所述第一有机溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、二氯甲烷中的一种，优选二氯甲 烷；所述第二有机溶剂选自甲苯、正己烷、环己烷、石油醚、乙酸乙酯、丙酮中的一种，优选乙 酸乙酯。
2. 根据权利要求1所述的一种绿卡色林盐酸盐半水合物晶型的制备方法，其特征在 于：所述绿卡色林盐酸盐的制备方法为将绿卡色林游离碱完全溶解于第三有机溶剂后，向 反应液中通入氯化氢气体直至饱和后，除去第三有机溶剂得到绿卡色林盐酸盐，所述第三 有机溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、二氯甲烷、丙酮、乙醚中的一种，优选二氯甲烷。
3. 根据权利要求1所述的一种绿卡色林盐酸盐半水合物晶型的制备方法，其特征在 于：所述的绿卡色林盐酸盐半水合物晶型，在以2 0角度表示的X-射线粉末衍射图谱中， 包括在 10. 3、12. 7、13. 7、14. 9、15. 5、15. 8、16. 7、18. 5、18. 9、19. 2、20. 0、20. 5、21. 4、22. 8、 23. 2、23. 4、24. 0、24. 8、25. 4、25. 7、26. 6、26. 9、27. 5、28. 2、29. 0 具有主衍射峰，所述 2 9 角 度的误差范围±0.2。
4. 根据权利要求3所述的一种绿卡色林盐酸盐半水合物晶型的制备方法，其特征在 于：所述的绿卡色林盐酸盐半水合物晶型具有基本如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
5. 根据权利要求1所述的一种绿卡色林盐酸盐半水合物晶型的制备方法，其特征在 于：所述的绿卡色林盐酸盐半水合物晶型在差示扫描量热图谱中，在约94°C和202°C处分 别有两处吸热峰，其中94°C为脱水峰，202°C为样品熔融峰。
6. 根据权利要求1所述的一种绿卡色林盐酸盐半水合物晶型的制备方法，其特征在 于：所述的绿卡色林盐酸盐的重量与第一有机溶剂的体积比为1:5~1:20,所述的绿卡色 林盐酸盐的重量与第二有机溶剂的体积比为1:10~1:30,所述质量的单位为克，所述体积 的单位为毫升，所述的绿卡色林盐酸盐与水的摩尔比为1:0. 5~1:0. 6。
7. 根据权利要求2所述的一种绿卡色林盐酸盐半水合物晶型的制备方法，其特征在 于：所述绿卡色林游离碱的质量与第三有机溶剂的体积比为1:5~1:20,所述质量的单位 为克，所述体积的单位为毫升；所述的第三有机溶剂含水的重量含量小于〇. 5%，优选含水 的重量含量小于〇. 2% ;所述将绿卡色林游离碱完全溶解于第三有机溶剂后，向反应液中通 入氯化氢气体直至饱和的过程的温度为〇~5°C。
8. 根据权利要求1所述的一种绿卡色林盐酸盐半水合物晶型的制备方法，其特征在 于：在步骤（1)中，所述完全溶解的温度为25~30°C，加入水后进行搅拌的时间为1-3小 时；所述浓缩的方式为减压蒸馏，所述减压蒸馏的温度为25~30°C;所述第一有机溶剂含 水的重量含量小于〇. 5%，优选含水的重量含量小于0. 2%。
9. 根据权利要求1所述的一种绿卡色林盐酸盐半水合物晶型的制备方法，其特征在 于：在步骤（2)中，所述油状物的温度为0~5°C，向所述油状物中加入第二有机溶剂的方式 为滴加，所述搅拌时的温度为〇~5°C，所述搅拌的时间为1-3小时，在所述搅拌后还包括过 滤、洗涤、干燥的步骤，所述洗涤采用的为第二有机溶剂。
【专利摘要】本发明属于化合物晶型制备领域中的一种绿卡色林盐酸盐半水合物晶型的制备方法，所述方法包括如下步骤：（1）将绿卡色林盐酸盐完全溶解于第一有机溶剂中后，加入水，搅拌，浓缩除去溶剂，得到油状物；（2）向所述油状物中加入第二有机溶剂，搅拌，得到绿卡色林盐酸盐半水合物晶型。该方法无需控制氯化氢气体通入量以及无需通过加热实现转晶过程，具有反应条件易于控制、温和、收率高和所得产品质量好等优点。
【IPC分类】C07D223-16
【公开号】CN104844512
【申请号】CN201510247144
【发明人】刘丹, 白跃飞, 闫妍, 韩晓丹, 吴晓璟, 张晓妍, 祝春艳, 胡铁军
【申请人】东北制药集团股份有限公司
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2015年5月15日