嘧啶类btk抑制剂、其制备方法及医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物领域，具体涉及一种嘧啶类化合物、其制备方法以及医药用途，特 别是在制备治疗B细胞淋巴瘤的药物中的应用。 技术背景
[0002] 蛋白激酶是一类能催化三磷酸腺苷（ATP)Y-磷酸基转移到底物蛋白中相应氨基 酸残基上的酶家族。蛋白激酶参与几乎所有真核细胞的信号转导通路，在细胞生长、增殖、 分化以及凋亡等过程中具有重要的调控作用。蛋白激酶的持续激活会导致其下游信号通 路过度活化，引起细胞分化增殖发生紊乱，从而造成如炎症、癌症等许多疾病的发生与发展 (NatRev Drug Discov,2002,1(4)：309-315)〇
[0003]Bruton酪氨酸激酶（BTK)是非受体酪氨酸蛋白激酶Tec家族中的一员，主要由 Pleckstrinhomology(PH)结构域、Techomology(TH)结构域、Srchomology3 (SH3)结构 域、SH2 和SH1 结构域组成（FutureMedChem，2014,6(6) :675-695)。BTK作为B细胞受体 信号转导通路的重要组成部分，在B细胞的发育、成熟、分化和增殖等诸多生理过程中发挥 极其重要的作用（Nature，1993, 361 (6409) :226-233)。研宄表明，BTK的持续激活与B细胞 淋巴瘤及炎症的发生和发展密切相关，因此，BTK已成为目前B细胞淋巴瘤和炎症治疗领域 中的一个靶标（NatRevCancer，2005, 5(4) :251-262)。
[0004] Ibrutinib是由Pharmacyclics和强生公司联合开发的一种口服有效、高选择性 和高活性的不可逆BTK抑制剂，已分别于2013年11月和2014年2月获得FDA批准用于治 疗套细胞淋巴瘤和慢性淋巴性白血病，它是目前唯一一个上市的BTK抑制剂。此外，至今还 有CC-292和0N0-4059等BTK抑制剂正在开展治疗B细胞淋巴瘤的临床研宄。然而，目前 具有良好成药性的BTK抑制剂种类较少，且结构单一，加上Ibrutinib在临床使用过程中已 出现耐药现象，因此，研发新的BTK抑制剂具有重要的意义。
【发明内容】
[0005] 本发明公开了一种嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法以及医药用 途。药理实验结果表明，该类化合物对BTK具有良好的抑制作用，并且可以抑制多种B细胞 淋巴瘤细胞的增殖，因此可作为BTK抑制剂用于制备抗肿瘤药物。
[0006] 本发明公开通式（I)所示的嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐：
[0007]
【主权项】
1. 通式（I)所示的嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐：
其中： X为CH2、0、S或NH; 札为氢、卤素或NR4R5; 馬为（c「c8)烷基、（c3-c6)环烷基、（CfQ)烷氧基（c「c 8)烷基、（c6-c1Q)芳基或（c5-c1Q) 芳杂环基，其中所述的芳基和芳杂环基可任选地用一个至五个以下基团取代：卤素、硝基、 氰基、羟基、氨基、（CfC8)烷基、（CfC 8)烷氧基或（c3-c6)环烷基； r3任选自：
&和1?5可以相同或不同，任选自：氢、（Ci-C；)烷基、（c3-c6)环烷基、或RjPR5与跟它 们连接的氮原子一起形成5-7元杂环基团，其中所述的杂环基团可任选地包含一个或多个 选自0、S或N的其它杂原子。
2. 根据权利要求1所述的嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于： X为CH2、0 或NH; 札为卤素或NR4R5; 馬为（C「C8)烷基、（C6-C1(l)芳基或（C 5-C1(l)芳杂环基，其中所述的芳基和芳杂环基可任 选地用一个至五个以下基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、（Q-Q)烷基、（Q-Q)烷氧 基或（C3_C 6)环烷基； r3任选自：
&和1?5可以相同或不同，任选自：氢、（Ci-C；)烷基、或&和1?5与跟它们连接的氮原子 一起形成5-7元杂环基团，其中所述的杂环基团可任选地包含一个或多个选自0、S或N的 其它杂原子。
3. 根据权利要求2所述的嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于： X为0 ; 札为氯、氨基、甲胺基、乙胺基、异丙胺基、二甲胺基或哌啶基； 馬为乙基或苯基； R3任选自：
&和1?5可以相同或不同，任选自：氢、甲基、乙基、异丙基、或1?4和1? 5与跟它们连接的氮 原子一起形成6元哌啶环。
4. 根据权利要求1所述的嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合 物优先选自： (R) -1- [3- [ [5- (4-苯氧基苯甲酰基）-6-氨基嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-基]-2-丙 稀-1-酮； (R) -1- [3- [ [5- (4-苯氧基苯甲酰基）-6-甲胺基嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-基]-2-丙 稀-1-酮； (R)-l-[3-[[5-(4-苯氧基苯甲酰基）-6-乙胺基嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-基]-2-丙 稀-1-酮； (R)-l_[3-[[5-(4-苯氧基苯甲酰基）-6_异丙胺基嘧啶-4-基]氨基]哌 啶-1-基]-2-丙烯-1-酮； (R)-l_[3-[[5-(4-苯氧基苯甲酰基）-6_二甲胺基嘧啶-4-基]氨基]哌 啶-1-基]-2-丙烯-1-酮； (R)-l-[3-[[5-(4-苯氧基苯甲酰基）-6-哌啶基嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-基]-2-丙 稀-1-酮； (R) -1- [3- [ [5- (4-乙氧基苯甲酰基）-6-氨基嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-基]-2-丙 稀-1-酮； (R) -1- [3- [ [5- (4-乙氧基苯甲酰基）-6-甲胺基嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-基]-2-丙 稀-1-酮； (R) -1- [3- [ [5- (4-乙氧基苯甲酰基）-6-乙胺基嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-基]-2-丙 稀-1-酮； 1- [4- [ [5- (4-苯氧基苯甲酰基）-6-氨基嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-基]-2-丙 稀-1-酮； 1-[4-[[5-(4_苯氧基苯甲酰基）-6_甲胺基嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-基]-2-丙 稀-1-酮； 1-[4-[[5-(4_苯氧基苯甲酰基）-6_乙胺基嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-基]-2-丙 稀-1-酮； 1- [4- [ [5- (4-苯氧基苯甲酰基）-6-异丙胺基嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-基]-2-丙 稀-1-酮； 1-[4-[[5-(4_乙氧基苯甲酰基）-6_甲胺基嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-基]-2-丙 稀-1-酮； 1-[4-[[5-(4_乙氧基苯甲酰基）-6_乙胺基嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-基]-2-丙 稀-1-酮； 1- [4-