5元杂环酰胺及相关的化合物的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请号为200880021346. 2、发明名称为5元杂环酰胺及相关的化合物的 分案申请。
技术领域
[0002] 本发明一般地涉及5元杂环酰胺和相关的化合物，其具有有用的药理学性能。本 发明进一步涉及这类化合物用于治疗与P2X7受体激活相关的状况，用于辨别与P2X7受体结 合的其它药剂，以及作为检测与定位P2X7受体的探针的用途。
【背景技术】
[0003] 痛觉，或伤害感受，是由称为"伤害性感受器"的一组特定感觉神经元的外周末端 所介导。哺乳动物中，各种物理和化学刺激诱发这些神经的活化，导致辨识潜在的有害刺 激。然而，伤害性感受器的不适当或过度激活可使急性或慢性疼痛减弱。
[0004] 神经性疼痛，通常由神经系统的损伤引起，包含缺乏刺激下的疼痛信号传递，来自 正常无害刺激的疼痛（异常性疼痛）和来自正常疼痛刺激的疼痛增强（痛觉增敏）。多数 情况下，神经性疼痛被认为是因为外周系统初始损伤（例如，通过直接损伤或全身性疾病） 后外周和中枢神经系统中的致敏作用而发生。神经性疼痛通常是灼伤、刺痛且强度不退，并 且有时可能较最初的损伤或诱发其的疾病过程更弱。
[0005] 神经性疼痛的现行疗法通常起不到最佳效果。阿片类，如吗啡，是有效的止痛剂， 但是其应用由于不利的副作用而受限，所述副作用如身体成瘾和停药性质，以及呼吸抑制、 情绪改变和肠能动性降低伴便秘、恶心、呕吐及内分泌和自主神经系统改变。另外，神经性 疼痛对常规阿片止痛方案或对用其它药物如加巴喷丁治疗通常无响应或仅部分响应。使用 N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂氯胺酮或a(2)_肾上腺素能激动剂可乐定治疗可降低急性或 慢性疼痛，并使得阿片用量减少，但是这些药物由于副反应通常耐受性差。
[0006] 对于现行治疗不足或存在问题的另一种常见状况是炎症。暂时的炎症是保护哺乳 动物不侵入病原体的有益机制。然而，无法控制的炎症引起组织损伤和疼痛，并且是诸如以 下许多疾病的根本原因，包括哮喘以及其它过敏、感染、自身免疫、变性和特发性疾病。现行 治疗通常呈现低、延迟的或仅仅是暂时的疗效，不希望有的副作用和/或缺乏选择性。持 续需要克服一种或多种当前用于免疫抑制或在治疗或预防炎性疾病中的药物缺点的新型 药物，所述炎性疾病包括变应性疾病、自身免疫性疾病、纤维生成性疾病和神经变性疾病， 如肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病和杭廷顿氏舞蹈病。
[0007]P2X7受体是配体门控离子通道，其由ATP激活，并且存在于多种细胞类型上，包 括中枢神经系统中的小胶质细胞和涉及炎症和免疫系统功能的细胞如免疫细胞。特别 地，P2X7涉及淋巴细胞和单核细胞/巨噬细胞的激活，导致致炎细胞因子（例如，TNFa和 IL-10)从这些细胞的释放增多。最近的研宄表明在炎症（例如，类风湿性关节炎和其它自 身免疫性疾病、骨关节炎、眼色素层炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾患和炎性肠病）或间质性纤 维化的情况下抑制？2&受体激活产生治疗效应。这些和其它研宄表明P2X7受体拮抗剂可 发现在治疗和预防疼痛中的用途，所述疼痛包括急性、慢性和神经性疼痛，以及各种其它状 况，包括骨关节炎、类风湿性关节炎、关节硬化、炎性肠病、阿尔茨海默氏病、外伤性脑损伤、 哮喘、慢性阻塞性肺疾患和内脏器官的纤维化（例如，间质性纤维化）。
[0008] 小分子P2X7受体拮抗剂用于这类治疗是理想的。本发明满足这种需要，并提供进 一步的相关优势。 发明概要
[0009] 本发明提供5元杂环酰胺和相关的化合物，具有式A:
[0010]
【主权项】
1. 一种化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下式：
其中， W 是-c( =o)nr4-，-nr4c( = 〇)-; V是亚甲基； Y是苯基或5-或6-元杂芳基； 其中，苯基或5-或6-元杂芳基独立地被选自以下的0-4个取代 基取代：卤素，羟基，氰基，氨基，Q-C；烷基，C2-C6烯基， C2_C6炔基，CrQ卤代烷基，Ci-Q羟基烷基，（^-(：6烷氧基；各1?3独立地选自氢，卤素，CrC4烷基和C卤代烷基； R4是氢； 各R5独立地是氢或ci-Ce烷基，使得至少一个R5不是氢；或两个R5与共同相连的碳原 子一起形成(：3-(：7环烷基； 心是（5-或6-元杂芳基）C烷基，其任选被独立地选自以下的0-4个取代基取代： (i) 氨基，卤素，氨基羰基；和 (ii)C「C6烷基，C「C6烷氧基。
2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其中Y是苯基或吡啶基。
3. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学可接受的盐，其中Y的0-4个取代基选 自：氯，甲基，三氟甲基和甲氧基。
4. 根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R3选自溴，甲基，异丙基， 叔丁基和三氟甲基。
5. 根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R5选自氢和异丁基。
6. 根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其中1^选自嘧啶，吡啶和吡嗪。
7. 根据权利要求1或6所述的化合物或其药学可接受的盐，其中1^的0-4个取代基选 自：氟，溴，甲基，乙基，异丙基和甲氧基。
8. 根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物选自： 1- (3-氨基吡嗪-2-基）-3-甲基-N- ({1-[4-(三氟甲基）苯基]环己基}甲基）-1H-吡 唑-4-甲酰胺 1- (3-氨基吡嗪-2-基）-3-甲基-N- {4-甲基-2- [4-(三氟甲基）苯基]戊基} -1H-吡 唑-4-甲酰胺 1- (3-氨基吡嗪-2-基）-N- [ (1-吡啶-3-基环己基）甲基]-3-(三氟甲基）-1H-吡 唑-4-甲酰胺 1-(3_乙基吡嗪-2-基）-N-[(l-吡啶-3-基环己基）甲基]_3_(三氟甲基）-lH-吡 唑-4-甲酰胺 1-(3-甲基吡嗪-2-基）-N-[(1-吡啶-3-基环己基）甲基]-3-(三氟甲基）-lH-吡 唑-4-甲酰胺 1_(4_氨基-5-氟嘧啶-2-基）-3_甲基-N-{4-甲基-2-[4-(三氟甲基）苯基]戊 基丨-lH-吡唑-4-甲酰胺 1_(4_氨基-5-氟嘧啶-2-基）-N-(4-甲基-2-吡啶-3-基戊基）-3-(三氟甲 基）-lH-吡唑-4-甲酰胺 1_(4_氨基-5-氟嘧啶-2-基）-N-((l-(吡啶-3-基）环己基）甲基）-3-(三氟甲 基）-lH-吡唑-4-甲酰胺 1- (4-氨基-5-氟嘧啶-2-基）-N- [2- (4-氯苯基）-2-哌啶-1-基乙基]-3-(三氟甲 基）-lH-吡唑-4-甲酰胺 1- (4-氨基-5-氟嘧啶-2-基）-N- [2- (4-氯苯基）-4-甲基戊基]-3-(三氟甲 基）-lH-吡唑-4-甲酰胺 1_(4_氨基-5-氟嘧啶-2-基）-N-[2-(4-氯苯基）-4_甲基戊基]-3-甲基-1H-吡 唑-4-甲酰胺 1-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基）-N-[2-(4-氯苯基）-戊基]-3-(三氟甲基）-1H-吡 唑-4-甲酰胺 1_(4_氨基-5-氟嘧啶-2-基）-N-[2-(4-氯苯基）丙基]_3_(三氟甲基）-lH-吡 唑-4-甲酰胺 1- (4-氨基-5-氟嘧啶-2-基）-N- [2- (4-甲基哌啶-1-基）-2-苯基乙基]-3-(三氟 甲基）-lH-吡唑-4-甲酰胺 1_(4_氨基-5-氟嘧啶-2-基）-N-{[1_(4-氯苯基）环丁基]甲基}-3-(三氟甲 基）-lH-吡唑-4-甲酰胺 1_(4_氨基-5-氟嘧啶-2-基）-N-{[1_(4-氯苯基）环己基]甲基}-3-(三氟甲 基）-lH-吡唑-4-甲酰胺 1-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基）-N-{[1-(4-甲氧基苯基）环己基]甲基}-3-(三氟甲 基）-lH-吡唑-4-甲酰胺 1_(4_氨基-5-氟嘧啶-2-基）-N-{[1_(6-甲基吡啶-3-基）环己基]甲基}-3-(三 氟甲基）-lH-吡唑-4-甲酰胺 1_(4_氨基-5-甲基嘧啶-2-基）-3-(三氟甲基）-N-({l-[4-(三氟甲基）苯基]环己 基}甲基）-lH-吡唑-4-甲酰胺 1_(4_氨基-5-甲基嘧啶-2-基）-3_甲基-N-({l-[4-(三氟甲基）苯基]环己基}甲 基）-lH-吡唑-4-甲酰胺 1_(4_氨基-5-甲基嘧啶-2-基）-3_甲基-N-{4-甲基-2-[4-(三氟甲基）苯基]戊 基丨-lH-吡唑-4-甲酰胺 1_(4_氨基-5-甲基嘧啶-2-基）-3_叔丁基-N-({l-[4-(三氟甲基）苯基]环己基} 甲基）-lH-吡唑-4-甲酰胺 1_(4_氨基-5-甲基嘧啶-2-基）-3_叔丁基-N-{4-甲基-2-[4-(三氟甲基）苯基] 戊基}-lH-吡唑-4-甲酰胺 1_(4_氨基-5-甲基嘧啶-2-基）-N-[(l-吡啶-3-基环己基）甲基]_3_(三氟甲 基）-lH-吡唑-4-甲酰胺 1- (4-氨基-5-甲基嘧啶-2-基）-N- [2- (4-氯苯基）-2-哌啶-1-基乙基]-3-(三氟 甲基）-lH-吡唑-4-甲酰胺 1_(4_氨基-5-甲基嘧啶-2-基）-N-[2-(4-氯苯基）-4_甲基戊基]-3-甲基-1H-吡 唑-4-甲酰胺 1- (4-氨基-5-甲基嘧啶-2-基）-N- [2- (4-甲基哌啶-1-基）-2-苯基乙基]-3-(三 氟甲基）-lH-吡唑-4-甲酰胺 1- (4-氨基-5-甲基嘧啶-2-基）-N- {4-甲基-2- [4-(三氟甲基）苯基]戊基} -3-(三 氟甲基）-lH-吡唑-4-甲酰胺 1_(4_氨基-5-甲基嘧啶-2-基）-N-{[1_(4-氟苯基）环己基]甲基}-3-(三氟甲 基）-lH-吡唑-4-甲酰胺 1- (4-氨基嘧啶-2-基）-3-甲基-N- ({1-[4-(三氟甲基）苯基]环己基}甲基）-1H-吡 唑-4-甲酰胺 1- (4-氨基嘧啶-2-基）-3-甲基-N- {4-甲基-2- [4-(三氟甲基）苯基]戊基} -1H-吡 唑-4-甲酰胺 1- (4-氨基嘧啶-2-基）-N- [ (1-吡啶-3-基环己基）甲基]-3-(三氟甲基）-1H-吡 唑-4-甲酰胺 1- (4-甲氧基嘧啶-2-基）-N-[ (1-吡啶-3-基环己基）甲基]-3-(三氟甲基）-1H-吡 唑-4-甲酰胺 1_(5_氯嘧啶-2-基）-N-[(l-吡啶-3-基环己基）甲基]_3_(三氟甲基）-lH-吡 唑-4-甲酰胺 1_(5_氟嘧啶-2-基）-3_甲基-N-{4-甲基-2-[4-(三氟甲基）苯基]戊基}-lH-吡 唑-4-甲酰胺 1_(5_氟嘧啶-2-基）-N-[(l-吡啶-3-基环己基）甲基]_3_(三氟甲基）-lH-吡 唑-4-甲酰胺 1- (5-甲氧基嘧啶-2-基）-N- [ (1-吡啶-3-基环己基）甲基]-3-(三氟甲基）-1H-吡 唑-4-甲酰胺 1- (6-氨基吡嗪-2-基）-3-甲基-N- ({1-[4-(三氟甲基）苯基]环己基}甲基）-1H-吡 唑-4-甲酰胺 1- (6-氨基吡嗪-2-基）-3-甲基-N- {4-甲基-2- [4-(三氟