嘧啶类化合物、其制备方法及医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物领域，具体涉及一种嘧啶类化合物、其制备方法以及医药用途，特 别是在制备抗肿瘤药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 蛋白酪氨酸激酶是细胞信号转导通路中的重要调控因子，在已知的518种蛋白激 酶中，90种属于蛋白酪氨酸激酶。它能催化ATP上Y-磷酸转移到底物蛋白的酪氨酸残基 上，促使激酶由非活化构象转变成活化构象，从而激活下游信号分子，进一步引发细胞的多 种生物效应，在细胞生长、增殖、分化等过程中起着重要的作用（Oncogene，2000,19(49): 5548-5557)。在正常细胞中，蛋白酪氨酸激酶的催化活性受到严格的调控，但当其基因发生 突变或其它变异时，酪氨酸激酶的功能便会因此失调，从而导致细胞增殖调节发生紊乱，进 而诱导肿瘤的发生与发展。因此，近年来蛋白酪氨酸激酶已成为肿瘤分子靶向治疗的热门 靶标。
[0003] 表皮生长因子受体（EGFR)是一类重要的蛋白酪氨酸激酶ErbB家族，该家族包括 erbBl(EGFR/HER1)、erbB2 (HER2)、erbB3 (HER3)、erbB4 (HER4)四个成员。当EGFR胞外的受 体与配体结合后，引起同源或异源二聚化，然后二聚体发生磷酸化作用，导致胞内酪氨酸激 酶区被激活并结合一个ATP分子，促使胞内区的特定酪氨酸残基磷酸化，随后依次识别并 结合具有PTB结构域或SH2结构域的接头蛋白（如Cbl、Shc、Grb2、Crk等），进而激活下游 信号分子。EGFR可以通过Ras/MAPK、c-Src和P13K/Akt等多条信号通路对细胞功能进行调 控（EMBOJ，2000，19(13) :3159-3167)。EGFR的功能异常与肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、肾 癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤等多种肿瘤的发生发展密切相关（ClinCancerRes， 2006,12(18) :5268-5272)。因此，近年来靶向EGFR抗肿瘤药物深受人们关注。
[0004] 第一代小分子EGFR抑制剂主要包括吉非替尼（gefitinib)、厄洛替尼 (erlotinib)、拉帕替尼（lapatinib)和埃克替尼（icotinib)等。该类可逆的EGFR抑制剂 主要是通过竞争性结合于激酶区域的ATP结合口袋，阻止ATP与EGFR结合，从而抑制其磷 酸化，阻滞信号转导，进而诱导肿瘤细胞死亡。这些药物在临床治疗非小细胞肺癌、乳腺癌 和胰腺癌等肿瘤中疗效突出。然而，临床研宄表明，部分肿瘤患者在接受该类药物治疗一 段时间后便发生EGFR二次突变和/或Met基因扩增、HGF过度表达等，从而产生获得性耐 药（JBiomedBiotechnol，2011 :165214)。其中，发生在EGFR激酶区域的I790M突变被认 为是主要的耐药机制，该突变会阻碍抑制剂与激酶活性口袋结合，而增强ATP与活性口袋 的结合（NEnglJMed，2005,352(8) :786-792;ProcNatlAcadSciUSA，2008,105(6): 2070-2075)。为此，人们开展了不可逆EGFR共价抑制剂研发。
[0005] 不可逆EGFR抑制剂主要是通过亲电基团与EGFR激酶活性位点附近的Cys797 巯基发生Michael加成而共价结合，从而占据ATP的结合口袋，阻止激酶激活。目前已有 dacomitinib、neratinib、pelitinib、C0-1686 和AZD9291 等多个不可逆EGFR共价抑制剂 进入临床研宄，其中afatinib已于2013年7月被美国FDA批准上市，用于治疗转移性非小 细胞肺癌。
[0006] 不可逆抑制剂与靶蛋白发生共价结合虽然通常可以增强药效和延长作用时间，但 当其亲电性过强会易于与非靶蛋白的亲核基团发生非特异性共价结合，从而产生脱靶现 象。此外，当药物与底物蛋白发生不可逆的共价结合，会导致蛋白质的半抗原化，从而引起 自身免疫反应（ChemResToxicol，2008,21(l) :84-92;ExpertOpinDrugDiscov，2012， 7(7) ：561-581) 〇
[0007]值得一提的是，Taunton小组证实了含有a-氰基-a，|3-不饱和羰基的化合物 可以与P90核糖体S6蛋白激酶（RSK)发生可逆性共价结合，因此有助于克服或降低不可逆 共价药物引发的不良反应（NatChemBiol，2012,8(5) :471-476)。
【发明内容】
[0008] 本发明公开了一种嘧啶类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及医药 用途。药理实验结果表明，该类化合物对表皮生长因子受体（EGFR)及其突变体具有良好的 抑制活性，并可抑制多种肿瘤细胞的增殖。因此可作为EGFR激酶抑制剂用于制备抗肿瘤药 物。
[0009] 本发明公开式（I)所示的嘧啶类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
[0010]
【主权项】
1. 通式（I)所示的嘧啶类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐： 其中：
Ri代表C「C8烷基、C3-(：6环烷基、C5-C1(l芳基或C5-C1(l芳杂环基，所述的烷基、环烷基、 芳基或芳杂环基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选 自：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(^-(： 8烷氧基、NR3R4、C(0)NR3R4或C(0)OR5; R2代表氢、卤素、NR3R4或0R5; R#PR4可相同或不同，任选自：氢、(^-(：8烷基、或1?3和1? 4与跟它们连接的氮原子一起形 成5-7元杂环基团，该杂环基团可任选地包含一个或多个选自0、S或N的其它杂原子，并且 该杂环基团可任选地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基选自：卤素、 氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、(^-(： 8烷基或Ci-Qjl氧基； R5代表氢、C 烷基、C3-C6环烷基、C5-C1(l芳基或C5-C1(l芳杂环基，所述的烷基、环烷基、 芳基或芳杂环基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选 自：卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、烷基或C^(^烷氧基。
2. 根据权利要求1所述的嘧啶类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特 征在于： &代表C「C8烷基、C3-(：6环烷基、C5-C1(l芳基或C5-C1(l芳杂环基，所述的烷基、环烷基、 芳基或芳杂环基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选 自：三氟甲基或(^-(^烷氧基； 馬代表氢、卤素或NR3R4; R#PR4可相同或不同，任选自烷基、或R#PR4与跟它们连接的氮原子一起形成 5-7元杂环基团，该杂环基团可任选地包含一个或多个选自0、S或N的其它杂原子，并且该 杂环基团可任选地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基选自：三氟甲 基、烷基或C「(^烷氧基。
3. 根据权利要求1所述的嘧啶类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特 征在于： &代表C「C8烷基、C3-(：6环烷基、C5-C1(l芳基或C5-C1(l芳杂环基，所述的烷基、环烷基、 芳基或芳杂环基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选 自：三氟甲基或甲氧基； R2代表NR3R4; R#PR4可相同或不同，任选自：氢、（^-(：8烷基、或RjPR4与跟它们连接的氮原子一起 形成5-7元杂环