甘油磷脂酰胆碱的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及甘油磷脂酰胆碱的制备领域，具体地，涉及一种甘油磷脂酰胆碱的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 磷脂是含磷酸根的类脂化合物的总称，广泛分布于自然界中。几乎所有的细胞中 都含有磷脂，它是细胞膜的基本组成成分，是重要的生命物质。目前，商品磷脂一般是从 大豆中提取的，其中磷脂的组成主要有磷脂酰胆碱（PC)、磷脂酰乙醇胺（PE)、磷脂酰肌醇 (PI)、磷脂酰丝氨酸（PS)、磷脂酸（PA)等。大豆磷脂除具有生理活性外，还具有乳化、速 溶、润湿、分散、抗氧化、增溶等特性，被广泛应用于食品、医药、化妆品、纺织、制革、饲料等 领域。由于分子结构的关系，磷脂在某些方面的应用具有局限性。为了改善磷脂的性能，拓 宽磷脂的应用领域，生产特殊需要的磷脂产品，需要对天然磷脂产品进行加工改性。
[0003] 甘油磷脂酰胆碱是磷脂酰胆碱（PC)分子上的两个脂肪酰基完全被水解掉的产 物，它具有显著的稳定脑部认知能力的作用，甚至可以修复早期老年失智症患者部分已受 损的认知能力。不像那些抑制乙酰胆碱分解的药物，GPC是刺激机体产生新的磷脂酰胆碱。 动物研宄显示，GPC可以预防记忆力的丧失。在实验条件控制的对照组比较之后发现，被喂 食GPC鼠龄较大的老鼠，其脑部专司记忆力及学习能力的海马区域中，神经连接的损失较 少。科学家KiddPM根据一篇对于13个临床实验报告的回顾评论，归纳得出：在针对4, 054 个老年记忆力丧失，或中风或轻微中风，所引起的血管性失智的病患上，GPC可以持续改善 脑部的记忆及注意力，即使在多种的实验测试环境，它仍能显著的改善病人的临床症状。
[0004] 此外，GPC通过对神经生长因子的作用，可以保护及增进神经间的传导。神经生长 因子接受器会因老化而减少，而GPC可以促进其生长，修复，而且可以增加神经生长因子接 受器在小脑皮质（CerebellarCortex，它是脑中控制动作协调的区域）中的表现。GPC通 过不同的机制激发神经传导物质6八1^(丫-31]1；[110131^71'；[03(^(1，丫氨基丁酸）的释放，使脑 细胞得到更多的GABA。而老年人脑部的GABA含量的下降，会造成认知能力受损，导致失智 症，抑郁症，以及精神病等常见的脑部退化症状的发生，如阿兹海默症和亨丁顿舞蹈症。
[0005]目前，国内对GPC可见文献的报道极少，而国外对GPC的研宄给予了高度关注，并 对其临床基础应用开展了大量的研宄。CanalN等研宄表明，年轻健康人服用GPC具有提 高其注意力、记忆力及认知能力的作用。ParnettiL等（2001)研宄表明对于脑环境恶化 及患有阿兹海默症的患者，服用GPC后具有显著的改善记忆力减退的效果。AgugliaE等 (1993)、BarbagalloSangiorgiG等（1993)、TomasinaC等（1994)研宄表明对于脑中风 及脑损伤患者服用独特疗效。CedaGP等（1994)研宄表明，GPC具有复苏老年人激素功能 的作用。SannitaWG(1993)在年龄50多岁的人群中开展了一项"年龄伴随记忆力减退"的 研宄表明，服用GPC具有提高记忆力的功能。AbbatiC等（1993)、SicurellaL等（1991)、 SicurellaL等（1990)在对65岁人群的临床研宄表明，GPC具有提高胆碱连接神经的反应 时间及视觉皮层表现有关的多巴胺功能途径。DiPerriR等（1991)、FrattolaL等（1991) 等（1992)、MuratorioA等（1993)、PaciaroniE等（1991)、BanTA等（1992)、Palleschi M等（1993)等相继开展研宄表明GPC提高了整体临床症状，包括认知能力、情绪症状和体外 症状例如疲劳、头晕。BanTA等（1991)、PalleschiM等（1992)、SchettiniG等（1993)、 ParnettiL等（1993)相继开展研宄表明GPC对于治疗阿兹海默症具有重要改善作用。 AgugliaE等（1993)、BarbagalloSangiorgiG等（1994)、TomasinaC等（1996)、Gambi D等（1993)、ConsoliD(1994)相继开展研宄表明GPC对于治疗脑中风具有重要改善作用。 deMolinerP等（1993)对健康的年轻志愿者口服GPC进行了研宄，十小时后，发现GPC能 够很好的被吸收和明显增加了胆碱的离子水平。TserngK-Y等（2004)研宄认为GPC是体 内合成PC极为重要的前体物质。FerraroL等（1996)研宄认为GPC也支持其他信号体系 例如多巴胺、降肾上腺素和GABA功能。
[0006] 甘油磷脂酰胆碱（GPC)是胆碱来源，具有良好的改善记忆和认知功能，它能穿过 血脑屏障，是乙酯酰胆碱和磷酸卵磷脂合成的胆碱源。多项研宄表明，GPC能改善认知功能， 并且有较好的耐受性并在改善心理功能，神经系统观念和记忆力方面起着重要作用。它是 一种重要的神经递质和磷脂前体，对脑血管具有保护作用。在一项对55-65岁男性老年器 质性脑综合征患者进行的为期12周的随机的同剂量甘油磷脂酰胆碱和奥拉西坦疗效的比 较研宄中，表明两者都有很好的耐受性，无病人因不良反应而出现停止治疗的现象。奥拉西 坦在维持治疗中疗效起效快，但随着治疗的停止药效快速的衰退；甘油磷脂酰胆碱起效慢， 但疗效更持久，停止治疗8周后与8周治疗期间的临床疗效一致。从国外多年的临床疗效 来看，甘油磷脂酰胆碱在治疗颅脑损伤及老年痴呆方面都有很好的疗效，且副作用小。
[0007] 在欧洲，治疗阿兹海默症的药物"Gliation"，其主要活性成分就是GPC。GPC的药 效，较易为病患所接受，而且副作用较少。
[0008] 国内关于该产品的研宄报告很少，主要的制备路线有以下几种：
[0009] 1、天然提取
[0010] 以天然大豆磷脂为原料，水解后，过柱精制得到产品。该路线工艺简单，来源丰富， 但由于磷脂中磷脂酰胆碱含量偏低，造成最终成本偏高，而且水解过程中容易造成手性结 构消旋，致使产品旋光度不合格。
[0011] 2、全合成路线
[0012] 路线一（三步反应）：
[0013]
【主权项】
1. 一种甘油磷脂酰胆碱的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括： 1) 将如式（I)所示的化合物和无水碳酸钠混合，制得混合物Ml; 2) 将混合物Ml和（R) - (-) -3-氯-1，2-丙二醇置于无水乙醇中回流，得到混合物M2 ; 3) 将混合物M2过滤并经过膜分离处理除去混合物M2中的氯化钠后，得到滤液M3 ; 4) 向滤液M3中加入氯化锌后加入水中溶解，制得混合物M4 ; 5) 将混合物M4流经离子交换树脂后过滤取滤液，制得甘油磷脂酰胆碱；
其中，R为Ca2+或Mg2+。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其中，相对于100重量份的所述式（I)所示的化合 物，所述（R) - (_) -3-氯-1，2-丙二醇的用量为30-80重量份。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤3)中的膜分离处理为反渗透膜处理。
4. 根据权利要求3所述的制备方法，其中，步骤3)还包括将混合物M2多次通过反渗透 膜处理。
5. 根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述反渗透膜处理的次数为3-5次。
6. 根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤1)中还包括在混合后进行离心并过滤 取上清液，并将上清液蒸馏至干，得到混合物Ml。
7. 根据权利要求3所述的制备方法，其中，所述蒸馏过程为减压蒸馏。
8. 根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤2)中的回流时间为20-30h。
9. 根据权利要求1所述的制备方法，其中，式（I)所示的化合物由浓度为15-30重量％ 的水溶液提供。
【专利摘要】本发明公开了一种甘油磷脂酰胆碱的制备方法，其中，所述制备方法包括：1)将如式(I)所示的化合物和无水碳酸钠混合，制得混合物M1；2)将混合物M1和(R)-(-)-3-氯-1,2-丙二醇置于无水乙醇中回流，得到混合物M2；3)将混合物M2过滤并经过膜分离处理除去混合物M2中的氯化钠后，得到滤液M3；4)向滤液M3中加入氯化锌后加入水中溶解，制得混合物M4；5)将混合物M4流经离子交换树脂后过滤取滤液，制得甘油磷脂酰胆碱；其中，R为Ca2+或Mg2+。通过上述设计，从而实现了制备甘油磷脂酰胆碱时不仅制备方法简单，且产率高，从而实现了制备方法简单，合成率高，大大降低生产成本的效果。
【IPC分类】C07F9-09
【公开号】CN104844647
【申请号】CN201510229840
【发明人】苏福男
【申请人】芜湖福民生物药业有限公司
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2015年5月7日