白桦脂醇的衍生物的制作方法
【专利说明】白桦脂醇的衍生物
[0001] 相关专利和专利申请的交叉引用 本申请是进入中国国家阶段日期为2014年8月14日，国家申请号为201280069739. 7 中国专利申请的分案申请。
[0002] 本申请是PCT申请，要求2011年12月16日申请的美国临时专利申请No. 61/576, 448的权益，本文以引证的方式引入其全部内容。 发明领域
[0003] 本发明涉及化合物、药物组合物和其使用方法，其用于：（i)在感染了HIV的患者 中抑制HIV复制，或（ii)通过给予这种化合物来治疗感染了HIV的患者。
[0004] 发明背景 1型人类免疫缺陷性病毒（HIV-1)导致获得性免疫缺陷疾病（AIDS)的传染。HIV病例 的数量持续增加，目前，全世界超过两千五百万名个体因为该病毒而蒙受伤害。目前，用抗 逆转录病毒药物来长期抑制病毒复制是治疗HIV-1感染的唯一方案。实际上，美国食物与 药品管理局已经批准了二十五种药物，跨过六种不同抑制剂类别，这极大地提高了患者存 活率和生活质量。
[0005] 然而，还需要其它疗法，这是由于不合乎需要的药物-药物相互作用、药物-食品 相互作用、对治疗的非依存性以及酶靶向突变所造成的耐药性。
[0006] 目前，几乎所有的HIV阳性病人都是用抗逆转录病毒药物组合的治疗方案来治疗 的，这种治疗方案被称为高效抗逆转录病毒疗法（"HAART"）。然而，HAART疗法通常很复 杂，这是因为，为了避免快速出现耐药的HIV-1变体，通常每天必须给予患者不同药物的组 合。尽管对患者存活率有积极影响，但还是会出现耐药性。多药耐受性HIV-1分离株的出 现，具有严重的临床后果，并且必须采用被称为挽救治疗的新药方案来抑制。
[0007] 现行的指南推荐挽救治疗包括至少两种完全有效的药物，优选三种完全有效的药 物。通常，一线治疗将三至四种靶向病毒酶逆转录酶和蛋白酶的药物进行联用。挽救治疗 的一个方案是，给予机理类别相同的药物的不同组合，其中该类药物保持抗耐受性分离株 的活性。
[0008] 然而，这种方法的方案通常受到限制，这是因为，耐受性突变经常对于相同类别的 不同药物产生广泛的交叉抗药性。
[0009] 最近，随着融合抑制剂、进入抑制剂和整合酶抑制剂的发展，可以使用替代性治疗 策略。然而，据报道，在实验室和病人中，对于所有三种新药类别已经出现了耐药性。因此， 用抗逆转录病毒药物来持续成功地治疗HIV-1感染的病人，需要继续开发具有新靶向和作 用机理的新的改良药物。
[0010] 目前，用抗逆转录病毒药物来长期抑制病毒复制是治疗HIV-1感染的唯一方案。 迄今为止，许多批准的药物极大地提高了患者的存活率。然而，被称为高效抗逆转录病毒治 疗（HAART)的治疗方案通常很复杂，这是因为，为了避免快速出现耐药的HIV-1变体，通常 每天必须给予患者不同药物的组合。尽管HAART对患者存活率有积极影响，但还是会出现 耐药性。
[0011] HIVGag多蛋白前体（Pr55Gag)代表新的治疗靶向，其由四个蛋白结构域（基质 (MA)、衣壳（CA)、核衣壳（NC)和p6)以及两种间隔肽（SP1和SP2)组成。虽然Gag多蛋白 的裂解在感染性病毒颗粒产生的进程中起着重要作用，但迄今为止，还没有批准这种机理 的抗逆转录病毒药物。
[0012] 在大多数细胞类型中，组装出现在质膜中，并且Gag的MA结构域介导膜结合。通 过来自细胞的未成熟颗粒的芽殖完成组装。伴随着颗粒释放，病毒编码的PR将Gag裂解为 四个成熟的蛋白结构域：MA、CA、NC和p6,以及两种间隔肽：SP1和SP2。Gag-Pol也被PR裂 解，释放出病毒酶PR、RT和IN。Gag蛋白水解过程诱导颗粒内的形态重排，被称为成熟。成 熟将未成熟的环形颗粒转化为成熟病毒体，该病毒体含有致密的锥形核，这种核由CA壳与 NC以及病毒酶RT和IN的复合体组成，CA壳包围病毒RNA基因组。成熟能够产生感染新细 胞的病毒，并且对颗粒感染性来说是绝对不可缺少的。
[0013] 贝韦立马（Bevirimat) (PA-457)是成熟抑制剂，其抑制Gag处理的最后一步：衣 壳-SPl(p25)转化为衣壳，这是形成传染性病毒颗粒所必需的。贝韦立马（Bevirimat)具 有抗ART耐受性和野生型HIV的活性，并且与所有类别的抗逆转录病毒协同作用。在达到 多20yg/mL的波谷水平和在Q369、V370或T371没有任何关键基线Gag多态性的病人中，贝 韦立马（Bevirimat)平均降低HIV病毒载量1.3log1(l/mL。然而，与在Q369、V370或T371 没有Gag多态性的病人相比，在这些位点具有Gag多态性的贝韦立马（Bevirimat)使用者 表现出显著更低的载量减少。
[0014] 成熟抑制剂的其它例子可以在以下文献中得到：PCT专利申请No. W02011/100308,"DerivativesofBetulin〃；PCT专利申请No.PCT/US2012/024288， ''NovelAnti-HIVCompoundsandMethodsofUseThereof;中国PCT申请No.PCT/ CN2011/001302,"CarbonylDerivativesofBetulin";中国PCT申请No.PCT/ CN2011/001303，"MethyleneDerivativesofBetulin";中国PCT申请Nos.PCT/ CN2011/002105 和PCT/CN2011/002159,''PropenoateDerivativesofBetulin〃。在现有 技术中，成熟抑制剂在多态性覆盖范围方面还留有开放的缺口，由此，针对大量临床相关的 gag序列的效能以及在长期持久性实验中稳定效果所需要的总效能（包括临床相关的蛋白 调节的抗病毒活性）是非常重要的。迄今为止，还没有成熟抑制剂能够使这些性能达到最 佳平衡。
[0015] 因此，在本领域，还需要发现有效平衡上述性能的、用于预防和/或治疗HIV感染 的替代性化合物。
[0016] 本发明概述 按照本发明的一个实施方案，提供了式I的化合物：
【主权项】
1. 具有下列结构的化合物：
或其药用盐。
2. 具有下列结构的化合物：
3. 具有下列结构的化合物的药用盐：
4. 含有下列结构的化合物与至少一种药用赋形剂组成的药物组合物：
5. 含有下列结构的化合物或其药用盐与至少一种药用赋形剂组成的药物组合物：
6. 具有下列结构的化合物：
或其药用盐。
7. 具有下列结构的化合物：
8. 具有下列结构的化合物的药用盐：
9. 含有下列结构的化合物与至少一种药用赋形剂组成的药物组合物：
10. 含有下列结构的化合物，或其药用盐，与至少一种药用赋形剂组成的药物组合物：
【专利摘要】本发明涉及以具有按照下列式I：(I)的结构为特征的化合物，或其可药用盐。本发明的化合物可用于治疗或预防HIV。
【IPC分类】A61P31-18, A61K31-56, C07J63-00
【公开号】CN104844679
【申请号】CN201510153653
【发明人】B.A.约翰斯
【申请人】葛兰素史克有限责任公司
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2012年12月14日