杂环酰胺衍生物和含有其的药物的制作方法

文档序号:8531413阅读:451来源:国知局
杂环酰胺衍生物和含有其的药物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及具有瞬时受体电位销蛋白1(TransientReceptorPotential Ankyrin1) (TRPA1)诘抗剂活性的新型杂环酰胺化合物和含有该化合物的药物组合物、以 及可用于与TRPA1相关的疾病的预防或治疗的药剂。
【背景技术】
[0002] 瞬时受体电位锚蛋白1 (TRPA1)是属于瞬时受体电位(TRP)通道超家族的非选择 性阳离子通道。与其它的TRP通道家族同样地形成具有6个穿膜结构域、包含4个亚基的 四聚体。TRPA1是配体依赖性离子通道,通过配体的结合引起结构变化。藉此,通道打开, 将钙离子、钠离子等阳离子流入细胞内,调节细胞的膜电位。作为TRPA1的配体,已知有刺 激性的天然物(例如:异硫氰酸烯丙酯(AITC)、肉桂醛等)、环境刺激物(例如:福尔马林、丙 烯醛等)、内源性物质(例:4_羟基壬烯醛等)等(非专利文献1~3)。此外,还已知通过冷刺 激、细胞内Ca2+等也会活化(非专利文献1 )。AITC、肉桂醛等许多配体与位于细胞质内的N 末端的半胱氨酸残基和赖氨酸残基形成共价键,使通道活化(非专利文献2)。此外,认为细 胞内Ca2+与N末端的EF手型结构域结合而打开通道(非专利文献4)。据报道TRPA1在脊 髄神经、迷走神经、三叉神经等感觉神经有高表达。另外据报道TRPA1与TRPV1、降钙素基因 相关肽(CGRP)和P物质等感觉?疼痛相关标志物共表达(非专利文献5~7)。因此,认为 在通过各种刺激将感觉神经中存在的TRPA1活化时,则发生通道的打开?细胞膜的去极化, 自神经末梢游离出神经肽(CGRP、P物质),从而传导痛觉等感觉。
[0003]实际上,据报道在疼痛模型中,通过利用基因特异性反义法的TRPA1的基因抑制, 改善了由炎症和神经损伤诱发的痛觉过敏(非专利文献8)。此外,据报道TRPA1基因敲除小 鼠中,由福尔马林诱发的疼痛行为会消失(非专利文献9)。基于以上内容,认为TRPA1在痛 觉传导中起着重要的作用,因为被期待作为伤害性疼痛和神经性疼痛等疼痛相关疾病的治 疗标靶。
[0004] 此外,已知TRPA1在透射于食道、胃、结肠等消化道的传入感觉神经中表现出高表 达。据报道,通过TRPA1的抑制,胃的伸展所致的痛觉反应降低(非专利文献10)、由AITC、 2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)引发的结肠痛觉过敏在TRPA1基因敲除小鼠中变为正常(非专 利文献11)。以上暗示了TRPA1在消化道的感觉?痛觉传导中起着重要的作用,期待对于功 能性胃肠病、肠易激综合征、反流性食管炎、炎症性肠病(克罗恩氏病、溃疡性结肠炎)、胰腺 炎等消化系统疾病的治疗也有效。
[0005] 进而,TRPA1在检测气管中的侵害性物质方面也起着重要的作用。0VA模型中,据 报道通过TRPA1基因敲除,气管的炎症得到抑制(非专利文献12)。因此,认为TRPA1的拮抗 在哮喘、慢性咳嗽、C0PD等肺疾病中也有用。
[0006]另外,作为TRPA1的相关疾病,还已知瘙痒症、特应性皮炎、烧伤等皮肤疾病(非专 利文献13、14)、烧伤、骨关节炎等炎症性疾病(非专利文献15)、膀胱过动症?排尿异常?膀 胱炎等膀胱疾病(非专利文献16)、抗癌剂诱发神经障碍等神经疾病(非专利文献17)等。如 此,调节TRPA1的功能的化合物具有许多产业上和治疗上的有用性。特别是拮抗TRPA1的化 合物,被强烈期待作为针对人的疼痛疾病、消化系统疾病、肺疾病、皮肤疾病、炎症性疾病、 膀胱疾病和神经疾病的新型治疗药物。
[0007] 作为TRPA1拮抗剂,报道有下式的化合物(专利文献1)。
[0008][化1]
【主权项】
1.药物,其包含式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐, [化1]
式中, Ar表示可具有1~4个取代基的C6_1(l芳基或可具有1~4个取代基的C i_9杂芳基; Y表示-C (Ryl) (Ry2)_或单键; Z表示-C (Rzl) (Rz2)-、氧原子、硫原子或单键; η表示O或1 ; m表示O或1 ; 其中,n + m < 1 ; 部分结构(1) [化2]
表示可具有1~4个取代基的亚苯基、可具有1~3个取代基的含有1~3个选自氧 原子、氮原子和硫原子中的任意杂原子的5元或6元的杂芳香环的二价基团; 部分结构(2) [化3]
表示可具有1~4个取代基的C6_1(l芳基或可具有1~4个取代基的C g杂芳基; 1^表不氛原子、C ^烷基、C 2_6條基、C 2_6炔基、卤代C ^烷基、环状C 3_6烷基、或被环状 C3_6烷基取代的C H烷基; 馬和R 3相同或不同,各自表示氢原子、C H烷基、C 2_6烯基、C 2_6炔基; R4~R8, Ryl~Ry2, Rzl和Rz2相同或不同,各自表示氢原子、Cp6烷基、C2_6烯基、C 2_6 炔基、卤代CV6烷基、C i_6烷氧基、羟基、卤代C i_6烷氧基、氣基、经C i_6烷基单或>取代的氣 基、或卤代基; 相邻的碳原子上的各R4~R8, Ryi~Ry2, Rzi或Rz2可以一起形成双键和/或环; 同一碳原子上的各1?5和R6, &和R8, Ryl和Ry2,或Rzl和Rz2可以一起形成环; Rxl~Rx4相同或不同,各自表示氢原子、Cp6烷基、C 2_6烯基、C 2_6炔基,被羟基取代的 CV6烷基、被氨基取代的C η烷基、被经C η烷基单或二取代的氨基取代的C η烷基; 同一碳原子上的各Rxl和Rx2、或Rx3和Rx4可以一起形成环。
2. 权利要求1所述的药物,其中,Y和/或Z为单键。
3. 权利要求1或2所述的药物,其中,所述式(I)中, Ar为可具有1个或2个取代基的苯基或可具有1个或2个取代基的5或6元的单环式 杂芳基。
4. 权利要求1~3中任一项所述的药物,其中,所述式(I)中, 部分结构(1)是可具有1~3个取代基的亚苯基和可具有1~3个取代基的吡啶环的 二价基团中的任一者。
5. 权利要求1~3中任一项所述的药物,其中,所述式(I)中, 部分结构(1)是 [化4]
上述结构中,Ra1表示氢原子或取代基。
6. 权利要求1~5中任一项所述的药物,其中,所述式(I)中, 部分结构(2)是可具有1~3个取代基的苯基和各自可具有1~3个取代基的吡啶基、 喹啉基或异喹啉基中的任一者。
7. 权利要求1~6中任一项所述的药物,其中,所述式(I)中, η = 0〇
8. 权利要求1~7中任一项所述的药物,其中,所述式(I)中, R2和R3是氢原子。
9. 权利要求1~8中任一项所述的药物,其中,所述式(I)中, 部分结构(2)是可具有取代基的苯基或可具有取代基的吡啶基。
10. 权利要求1~9中任一项所述的药物,其是TRPAl拮抗剂。
11. 权利要求10所述的药物,其用于与TRPAl相关的疾病的预防和/或治疗。
12. 权利要求11所述的药物,其中,与TRPAl相关的疾病是选自疼痛相关疾病、炎症性 疾病、消化系统疾病、肺疾病、膀胱疾病、皮肤疾病和神经疾病中的疾病。
13. 权利要求11所述的药物,其中,与TRPAl相关的疾病是选自慢性疼痛、急性疼痛、哮 喘、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、反流性食管炎、炎症性肠病和瘙痒症中的疾病。
14. 式(IA)所示的化合物或其药学上可接受的盐, [化5]
式中, Ar表示可具有1~4个取代基的C6_1(l芳基或可具有1~4个取代基的C i_9杂芳基; Y表示-C (Ryl) (Ry2)_或单键; Z表示-C (Rzl) (Rz2)-、氧原子、硫原子或单键; η表示O或1 ; m表示O或1 ;
其中,n + m < 1 ; 部分结构(1) [化6] 表示可具有1~4个取代基的亚苯基、可具有1~3个取代基的含有1~3个选自氧 原子、氮原子和硫原子中的任意杂原子的5元或6元的杂芳香环的二价基团; 部分结构(2) [化7]
表示可具有1~4个取代基的C6_1(l芳基或可具有1~4个取代基的C g杂芳基; 1^表不氛原子、C ^烷基、C 2_6條基、C 2_6炔基、卤代C ^烷基、环状C 3_6烷基、或被环状 C3_6烷基取代的C H烷基; 馬和R 3相同或不同,各自表示氢原子、C H烷基、C 2_6烯基、C 2_6炔基; R4~R8, Ryl~Ry2, Rzl和Rz2相同或不同,各自表示氢原子、Cp6烷基、C2_6烯基、C 2_6 炔基、卤代CV6烷基、C i_6烷氧基、羟基、卤代C
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