一种依折麦布及其中间体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，涉及一种新的依折麦布及其中间体的手性合成方法， 更具体地讲，通过一种新的手性钌配合物催化的不对称氢转移反应合成依折麦布及其中间 体。
【背景技术】
[0002] 依折麦布是由先灵葆雅和默克公司联合开发的第一个选择性胆固醇吸收抑制剂 类降脂药，2002年11月在德国首次上市，同期在美国上市，商品名益适纯（Ezetrol)，与辛 伐他汀的复方制剂德至能（Vytorin)也于2004年7月经FDA批准上市。依折麦布相关药 物市场前景广阔，开发依折麦布有显著的社会及经济效益。
[0003] 迄今为止，文献中报道了多条依折麦布的合成路线，这些合成路线中共同的关键 步骤是α-取代的对氟苯乙酮中间体的不对称还原反应。其中最常见的手性还原反应如下 式所示：
[0004]
【主权项】
1. 一种依折麦布及其中间体的合成方法，其特征在于，包括： 在Ru催化剂的作用下，酮原料与氢供体进行不对称氢转移反应，反应完全后经过后处 理得到所述的依折麦布及其中间体； 所述的Ru催化剂的结构如式（III)所示：
所述的酮原料的结构如式（II )所示：
所述的依折麦布及其中间体的结构如式（I )所示：
式（I )和（II )中，R为H、苄基、取代或者未取代的C1-C5烷基； 所述的Ci~C 5烷基上的取代基为卤素或者苯基。
2. 根据权利要求1所述的依折麦布及其中间体的合成方法，其特征在于，所述的Ru催 化剂的用量为所述酮原料的0. 2~0. 5mol%。
3. 根据权利要求1所述的依折麦布及其中间体的合成方法，其特征在于，所述的R为H 或者Bn。
4. 根据权利要求1所述的依折麦布及其中间体的合成方法，其特征在于，所述的氢供 体为甲酸-有机胺体系或者甲酸盐-水体系。
5. 根据权利要求4所述的依折麦布及其中间体的合成方法，其特征在于，所述的氢供 体为甲酸-三乙胺体系或甲酸钠-水体系。
6. 根据权利要求5所述的依折麦布及其中间体的合成方法，其特征在于，所述的氢供 体为甲酸钠-水体系时，加入催化量的相转移催化剂。
7. 根据权利要求1所述的依折麦布及其中间体的合成方法，其特征在于，所述的不对 称氢转移反应的温度为10~60°C。
8. 根据权利要求1所述的依折麦布及其中间体的合成方法，其特征在于，所述的不对 称氢转移反应在溶剂中进行，所述的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚 砜中的至少一种。
9. 根据权利要求1所述的依折麦布及其中间体的合成方法，其特征在于，所述的后处 理包括在醇-水体系中进行重结晶。
10. 根据权利要求9所述的依折麦布及其中间体的合成方法，其特征在于，所述的醇为 甲醇、乙醇或异丙醇。
【专利摘要】本发明公开了一种依折麦布及其中间体的合成方法，包括：在Ru催化剂的作用下，酮原料与氢供体进行不对称氢转移反应，反应完全后经过后处理得到所述的依折麦布及其中间体，所述的Ru催化剂的结构如式(Ⅲ)所示。该合成方法采用了一种新的钌(Ⅱ)-吡啶基NNN配合物作为催化剂，催化活性优异。本合成方法反应条件温和，安全环保，催化剂用量少，收率及产品的光学纯度高，适合大规模工业化生产。
【IPC分类】C07D205-08
【公开号】CN104860862
【申请号】CN201510165655
【发明人】祝方猛, 赵胜贤, 马向红, 厉昆, 陈亮, 陈治, 金龙
【申请人】浙江普洛得邦制药有限公司, 山东普洛得邦医药有限公司
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2015年4月9日