茚酮内盐衍生物及其晶型和它们的制备方法与用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及茚酮内盐衍生物及其晶型和它们的制备方法与用途。
【背景技术】
[0002] 茚三酮，CAS号：485-47-2,是一种用于检测氨或者一级胺和二级胺的试剂，可 以由1，3-茚二酮氧化制备得到，主要用于检测指纹、监测固相肽合成中的脱保护作用 (Kaiser测试）、蛋白质的氨基酸分析等（段义杰，刘建利，王翠玲.茚酮类化合物的研宄进 展·有机化学，2010年，第30卷，第7期：988~996)。
[0003] 中国专利CN 103804273 A公开了一种氧化吲哚与茚三酮双季碳拼接衍生物，其具 有如式A的结构，该双季碳拼接衍生物为3- ( α -羟基-β -羰基）氧化吲哚类化合物，该类 骨架包含在许多医药候选药物分子中，例如药物分子surugatoxin就包含该类骨架；氧化 吲哚与茚三酮双季碳拼接衍生物的合成也是潜在的药物分子中间体或和药物类似物。
[0004]
【主权项】
1. 一种茚酮内盐衍生物，其特征在于：它的结构如式I所示：
其中，R1选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；R2选自苯基、 2-氯-苯基、2-甲氧基-苯基、噻吩基或呋喃基。
2. 根据权利要求1所述的茚酮内盐衍生物，其特征在于：它的结构如式II所示：
3. -种制备式II所示茚酮内盐衍生物的方法，其特征在于：其合成路线为：
它包括以下步骤： a、化合物2、丙醛、有机催化剂、冰乙酸，在有机溶剂中，于20°C~25°C反应，至反应完 全，得到反应液； 所述有机催化剂选自（2S)-2-[二苯基[(三甲基硅酯）氧基]甲基]-吡咯烷、
任意一种或多种，
优选的，所述有机催化剂为（2S)-2-[二苯基[(三甲 基硅酯）氧基]甲基]-吡咯烷； 所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷中的任意一种或多种；优选的，所述有机 溶剂为乙腈； 所述化合物2、丙醛、有机催化剂、冰乙酸的摩尔比为I :(2~3) :(0. 15~0. 25): (0. 2~0. 4);所述化合物2与有机溶剂的摩尔体积比为1 : (4~6)mol/L ; b、对步骤a得到的反应液进行分离、纯化，得到式II所示茚酮内盐衍生物。
4. 根据权利要求3所述制备式II所示茚酮内盐衍生物的方法，其特征在于：步骤a中， 化合物2的合成路线为：
它包括以下步骤： i、 茚三酮、β -硝基苯乙烯、4-二甲氨基吡啶，在有机溶剂中，于20°C~25°C搅拌反应， 至反应完全后，得到化合物1的反应液；所述茚三酮、β -硝基苯乙烯、4-二甲氨基吡啶的摩 尔比为I. 0 :1. 0~I. 1 :0. 2~0. 4 ;所述茚三酮与有机溶剂的摩尔体积比为1 :9~Ilmol/ L ； ii、 向步骤i化合物1的反应液中，加入有机溶剂、醋酸酐和无机碱，于20°C~25°C搅 拌反应，至反应完全后，得到化合物2的反应液；对化合物2的反应液进行分离、纯化，得到 化合物2 ;所述化合物1与有机溶剂的摩尔体积比为I : 10~12mol/L ;所述化合物1、醋酸 酐、无机碱的摩尔比为I. 0 :2. 0~3. 0 :0· 5~L 0 ; 所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷中的任意一种或多种；优选的，所述有机 溶剂为乙腈； 所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠中的任意一种或多种；优选的，所述无机碱为 碳酸钾。
5. 根据权利要求4所述制备式II所示茚酮内盐衍生物的方法，其特征在于： 步骤i中，所述茚三酮、β-硝基苯乙烯、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为I :1. 1 :0. 2 ;所述 茚三酮与有机溶剂的摩尔体积比为I :9mol/L ; 步骤ii中，所述化合物1与有机溶剂的摩尔体积比为I :l〇mol/L ;所述化合物1、醋酸 酐、碳酸钾的摩尔比为I :3. 0 :0. 5。
6. 根据权利要求3所述制备式II所示茚酮内盐衍生物的方法，其特征在于：步骤a中， 所述化合物2、丙醛、有机催化剂、冰乙酸的摩尔比为1 :2 :0. 15 :0. 2 ;所述化合物2与有机 溶剂的摩尔体积比为I :6mol/L。
7. 式II所示茚酮内盐衍生物的一种晶型，其特征在于：该晶型为单斜晶系，空间群 为 P2!，晶胞参数为 a=7.2352(9)A，b=12.7450(15)A, c=10.8565(12)A，α =90°，β = 90304(12)。，γ = 90。，Ζ = 2,晶胞体积为丨001.丨(2)
8. 根据权利要求7所述的晶型，其特征在于：所述晶型的ee值〉98%;熔点为144°C~ 146。。。
9. 一种制备权利要求7~8任意一项所述晶型的方法，其特征在于：它包括以下步骤： ①、按照权利要求3~6任意一项的制备方法，得到式II所示茚酮内盐衍生物； ②、取步骤①式II所示茚酮内盐衍生物，在二氯甲烷/甲醇的混合溶剂中结晶，得到式 II所示茚酮内盐衍生物的晶型；所述二氯甲烷/甲醇的混合溶剂中，二氯甲烷与甲醇的体 积比为（90:10)~（95:5)。
10. 式I、式II所示茚酮内盐衍生物或其晶型、药学上可接受的盐为活性成分、水合物、 溶剂合物在制备抗菌药物中的用途。
11. 根据权利要求10所述的用途，其特征在于：所述抗菌药物是指对嗜麦芽单胞菌、诺 菲不动杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌中的任意一种或多种具有抗菌活性的抗菌药 物。
12. 根据权利要求11所述的用途，其特征在于：所述嗜麦芽单胞菌为嗜麦芽单胞菌Sl ; 所述诺菲不动杆菌为诺菲不动杆菌N2或诺菲不动杆菌N3 ;所述金黄色葡萄球菌为金黄色 葡萄球菌J4 ;所述表皮葡萄球菌为表皮葡萄球菌BP8或表皮葡萄球菌BP4。
13. 根据权利要求10所述的用途，其特征在于：所述抗菌药物的剂型为固体制剂；所述 固体制剂为胶囊、粉针、片剂、丸剂、散剂和/或颗粒剂。
【专利摘要】本发明公开了一种茚酮内盐衍生物，它的结构如式Ⅰ所示：其中，R1选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；R2选自苯基、2-氯-苯基、2-甲氧基-苯基、噻吩基或呋喃基。本发明提供的新化合物及其晶型，对嗜麦芽单胞菌、诺菲不动杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等中的一种或多种具有抑制作用，为临床上筛选抗菌、抑菌、杀菌等药物提供了一种新的选择；同时，本发明晶型的稳定性良好，且能够有效避免吸湿潮解，便于控制药物质量，可以方便地制备成各种剂型。
【IPC分类】C07D261-20, A61P31-04
【公开号】CN104860896
【申请号】CN201510191363
【发明人】彭成, 韩波, 黄维, 王彪, 冷海军, 赵倩, 李想, 杨磊, 谢欣
【申请人】成都中医药大学
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2015年4月21日