作为丙肝病毒抑制剂的噻吩或其变体衍生物及其制药用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及作为丙型肝炎病毒（HCV)抑制剂的噻吩或其变体衍生物及其组合物， 并涉及其在制备治疗慢性丙型肝炎病毒感染药物中的应用。具体地，本发明涉及作为NS5A 抑制剂的系列化合物及其组合物和制药用途。
【背景技术】
[0002] HCV是主要的人类病原体之一，估计全球慢性HCV感染者约1. 7亿，为人免疫缺陷 病毒1型感染人数的5倍。慢性HCV感染者会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝 细胞癌。因此，慢性HCV感染是全球患者因肝病而死亡的主要原因。
[0003] 目前，标准的慢性HCV感染疗法是釆用α -干扰素和利巴韦林与近两年来批准的 其中的一个直接作用抗病毒（DAA)药物的联合用药。疗效虽较之前的α-干扰素和利巴 韦林联合用药明显提高，但仍对部分慢性HCV感染者无效，而且病毒可产生抗药性。加之 α -干扰素和利巴韦林有明显的副反应。因此，新的有效的治疗慢性HCV感染的药物是目前 迫切所需的。
[0004] HCV是单链正链RNA病毒。属黄病毒科（Flaviviridae family)单独的一个属内。 黄病毒科的所有成员都是含正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断 开放阅读框（ORF)的翻译，编码所有已知的病毒特异性蛋白。
[0005] HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列存在相当多的异质性。已经鉴定出至 少6个主要的基因型，50多个亚基因型。HCV的主要基因型在全球的分布不同，虽然进行了 大量基因型对发病机制和治疗作用的研究，但仍不清楚HCV遗传异质性的临床重要性。
[0006] HCV RNA基因组长度约为9500个核苷酸，具有单个开放阅读框，编码单个约3000 个氨基酸的多聚蛋白。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上被细胞蛋白酶和病毒蛋白 酶切割，产生结构和非结构（NS)蛋白。就HCV而言，成熟非结构蛋白（NS2、NS3、NS4A、NS4B、 NS5A和NS5B)的形成是通过两种病毒蛋白酶实现的。一般认为第一种（NS2)是金属蛋白 酶，在NS2-NS3接点进行切割；第二个蛋白酶是包含在NS3 (本文中亦称为NS3蛋白酶）N端 区域的丝氨酸蛋白酶，它介导NS3下游所有的后续切割，在NS3-NS4A切割位点为顺式，在 NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NA5B位点则为反式。NS4A蛋白似乎有多种功能，起NS3蛋白 酶辅因子的作用，并可能协助NS3和其他病毒复制酶组分进行膜定位。NS3蛋白还显示出 核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS4B和NS5A两个蛋白的功能尚不完全清楚，但对HCV的 复制起着重要的作用。NS4B是一个穿膜蛋白，参与病毒复制复合体的形成。NS5A是一个磷 酸化蛋白，参与病毒RNA的复制和病毒颗粒的形成。NS5B (亦称HCV聚合酶）是参与HCV基 因组RNA复制的依赖于RNA的RNA聚合酶。
[0007] W02013095275、W02012122716、CN102863428A 等文献各自报道了一系列作为 HCV 抑制剂的化合物，其活性、溶解性等方面的效果有待改善。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于提供式（I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
[0009]
[0010]其中，
【主权项】
1.式（I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中， Ep E7分别独立地代表式（a)所示结构单元，
其中， R1 选自 C=0、C=S、S (=0)、S (=0)2、C (Rla) (Rlb); R3 选自 C (R3a) (R3b)、C=0、C=S、S (=0)、S (=0)2; R4选自两位以上被取代的[链烃基、杂链烃基、链烃杂基、环烃基、杂环基、环杂基]; R2、R5、Rla、Rlb、R3a、R 3b 分别独立地选自 H、F、Cl、Br、I、CN 或任选被取代的[OH、SH、NH2、 PH2、烃基、杂烃基、烃杂基、杂烃基杂基]; Ii1或n4分别独立地选自O或1; n2 选自 0、1、2、3、4、5 或 6; n3 选自 0、1、2、3、4、5 或 6 ; n5选自1、2、3或4; 当A、n2、n3或n4为O时，相应结构单元表示仅起连接作用的单键； E2、E6 分别独立地选自-C(=0)N(R6a)C(R6b) (R6c)、CH2、单键、0、S、C=0、C=S、S (=0)、S (=0) 2或者式（b)所示结构单元，
R6a、R6b、R6。分别独立地选自H、CV6烷基或烷氧基； w5、w6分别独立地代表C、N、任选被取代的[CH2、CH、NH、CH 2-CH2、CH=CH、3~6元烃基或 3 ~6 元杂烃基]、C ξ c、单键、0、S、C=0、C=S、S (=0)、S (=0) 2 ; W7、W8分别独立地代表H、F、Cl、Br、I、CN、=0、=S或任选被取代的[OH、SH、NH 2、PH2J^ 基、杂烃基、烃杂基、杂烃基杂基]，任选地W7与W8之间、W7与W 7之间、W8与W8之间连接成 环； %、m8 选自 0、1、2 ; ￡345分别独立地选自012、单键、0、3、0=0、0=3、3(=0)、3(=0) 2或者式（(3)所示结构 单元；
L1分别独立地选自C、N、任选被取代的[NH、CH、CH2、CH2-CH 2、CH=CH、3~6元烃基或3~ 6 元杂烃基]、C ξ c、0、S、C=0、C=S、S (=0)、S (=0) 2 或单键； L2、L3、L4、L5、L8、L 9 分别独立地选自 C、N、任选被取代的[NH、CH、CH2、CH2-CH2、CH=CH、 3 ~6 元烃基或 3 ~6 元杂烃基]、C ξ c、0、S、C=0、C=S、S (=0)、S (=0) 2 ; L6、L7分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、=0、=S或任选被取代的[OH、SH、NH 2、PH2J^ 基、杂烃基、烃杂基、杂烃基杂基]; PrP^Pdv别独立地选自选自〇、1、2、3、4、5或6 ; E4选自式（d)或（e)所示结构单元，
其中，ZpZpXpX2分別棚兑地;?目早璉、U、S、U=U、U=Sj=Uj I=U) 2玫仕;?被取代的 [CH2、ΝΗ、ΡΗ、烃基、杂烃基、烃杂基、杂烃基杂基]; Z3、Z4、X3、X4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、=0、=S或任选被取代的[OH、SH、ΝΗ 2、 PH2、烃基、杂烃基、烃杂基、杂烃基杂基]，任选地Z3与Z4之间连接成环； q3、q4*别独立地选自〇、1、2或3 ; e ^ ^ ^ 表 \ I !I.键或欢键 ? ------代表单键、双键或者不成键，S 的------代表不成键时该结构单元不存在；
任选地，该化合物或其药学上可接受的盐包含一个或多个手性中心。
2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元（b)的子结构 单元如式（g)所示，
其中， Tla分别独立地选自C、N、任选被取代的[CH2-CH2、CH=CH、CH 2、CH、NH、3~6元烃基或 3 ~6 元杂烃基]、C ξ c、单键、0、S、C=0、C=S、S (=0)、S (=0) 2 ; T2a、T3a、T4a分别独立地选自C、N、任选被取代的[CH 2、CH2-CH2、CH=CH、CH、NH、3~6元 烃基或 3 ~6 元杂烃基]、C ξ c、0、S、C=0、C=S、S (=0)、S (=0) 2 ; T5a选自H、F、Cl、Br、I、CN、=0、=S或任选被取代的[OH、SH、NH2、PH 2、烃基、杂烃基、烃 杂基、杂烃基杂基]; m5a 选自 0、1、2、3、4、5 或 6 ; W5a、W6a分别独立地代表C、N、任选被取代的[CH2、NH、CH、CH 2-CH2、CH=CH、3~6元烃基 或 3 ~6 元杂烃基]、C ξ c、单键、0、S、C=0、C=S、S (=0)、S (=0) 2 ; T6a、T7a分别独立地选自0、S、任选被取代的[NH、CH、CH2、CH 2-CH2、CH=CH、3~6元烃基 或 3 ~6 元杂烃基]、C ξ c、单键、C=0、C=S、S (=0)、S (=0) 2 ; T8a自H、F、Cl、Br、I、