一种高纯度福司氟康唑制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种高纯度福司氟康唑制备方法，此种制备方法简单实用收率高，杂 质少尤其适合工业化生产。
【背景技术】
[0002] 氟康唑是一种三唑抗真菌药，临床主要用于治疗深部由于念珠菌、隐球菌和其他 条件致病性酵母菌或真菌引起的感染。
[0003] 美国辉瑞公司上市的新一代抗真菌药物，氟代三唑类广谱抗真菌药，抗菌谱和酮 康唑相似，长效，对深部感染真菌药有效，抗真菌作用强，口服吸收良好。主要用于白色含 球，念珠球菌病和隐球菌病，对癌症患者的口咽念珠菌感染也有效；其作用机理是抑制真菌 细胞膜必要成分麦角留醇合成酶，使麦角留醇合成受阻，破坏真菌细胞的完整性，从而影响 真菌的生长、繁殖。对白色念珠菌、须发癣菌、犬小豹子菌、絮状表皮癣菌、鼠球孢子菌、荚膜 组织胞浆菌、新型隐球菌、烟曲霉菌等真菌有极强的抗菌作用。
[0004] 福司氟康唑为氟康唑的前体药物，福司氟康唑在体内能代谢为氟康唑而发挥药效 作用，其水溶性优于氟康唑，同等给药量，福司氟康唑只需要很小体积，从而降低容量负荷。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种制备高纯度福司氟康唑方法，此种制备方法简单实用 收率高，杂质少尤其适合工业化生产。
[0006] 本发明的另一目的提供了一种制备福司氟康唑的中间体化合物（I)，结构式如 下：
【主权项】
1. 福司氟康唑的制备方法如下所述： 取氟康唑和缚酸剂溶解在二氯甲烷中，在-KTC~30°C慢慢滴加三氯化磷溶液，滴毕， 搅拌反应1小时，再降温至20°C~_20°C，慢慢滴加水，_20°C~20°C搅拌水解反应5~120 分钟，除去水层，有机层减压蒸出溶剂，残余物为氟康唑亚磷酸酯，然后将氟康唑亚磷酸酯 和碱溶解在水中，-20°C~20°C搅拌，慢慢加入氧化剂，加完后0°C~40°C搅拌反应2小时， 过滤，用酸调节反应液的PH至1~2左右，-KTC~KTC搅拌4小时，有大量固体析出，过 滤析出的固体得到福司氟康唑。
2. 根据权利要求1所述的氟康唑亚磷酸酯，其结构式如下：
3. 根据权利要求1、2所述的氟康唑亚磷酸酯，其包括氟康唑亚磷酸酯无水合物、氟康 唑亚磷酸酯0. 5~7个水合物。
4. 根据权利要求1所述的缚酸剂，包括1-甲基咪唑、IH-四唑、吡陡、4-二甲基氨基吡 啶、三乙胺、乙二胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠；其特征在于弱碱所用的 量为氟康唑摩尔量的1~5倍量，优选4倍量。
5. 根据权利要求1所述的二氯甲烧，其特征在于所用的量为氟康唑(w/v)的1到30倍 量，优选10倍量。
6. 根据权利要求1所述的三氯化磷，其特征在于所用的量为氟康唑摩尔比的1~1. 5 倍，优选1.2倍。
7. 根据权利要求1所述的水解所用的水，其特征在于所用的量为氟康唑摩尔比的2~ 50倍，优选10倍。
8. 根据权利要求1所述的碱，包括三乙胺、乙二胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢 钾、乙酸钠；其特征在于碱所用的量为氟康唑亚磷酸酯摩尔量的1~4倍量，优选2倍量。
9. 根据权利要求1所述氧化所用的水，其特征在于所用的量为氟康唑亚磷酸酯（w/v) 的1~10倍。
10. 根据权利要求1所述的氧化剂，包括高锰酸或其盐、高氯酸或其盐、高铁酸或其盐、 高硫酸或其盐；其特征在于氧化剂所用的量为氟康唑亚磷酸酯摩尔量的1~2倍量，优选1 倍量。
11. 根据权利要求1所述的酸，其包括盐酸、乙酸、硫酸、磷酸。
【专利摘要】本发明所使用的福司氟康唑的制备方法采用了两步，第一步是用氟康唑和三氯化磷反应，其反应条件温和、易控制，收率高；第二步是用强氧化剂氧化氟康唑亚磷酸酯，反应时间短，后处理简，适合工业化生产。
【IPC分类】C07F9-6518
【公开号】CN104860992
【申请号】CN201410063937
【发明人】张起愿
【申请人】陕西合成药业股份有限公司
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2014年2月25日