用于治疗炎性疾病的新二氢嘧啶并异喹啉酮类及其药物组合物(gpr84拮抗剂)的制作方法
【专利说明】用于治疗炎性疾病的新二氢嘧啶并异喹啉酮类及其药物组 合物（GPR84拮抗剂） 发明领域
[0001] 本发明涉及新化合物，它能够拮抗与炎性疾病相关的一种G-蛋白偶联受体 GPR84。
[0002] 本发明也提供了用于制备这些新化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物以 及通过施用本发明化合物用于预防和/或治疗炎性疾病（例如炎性肠病（IBD)、类风湿性关 节炎、血管炎）、肺病（例如慢性阻塞性肺病（C0PD)和肺间质疾病（例如特发性肺纤维化 (IPF)))、神经炎性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢性疾病和/或涉 及免疫细胞功能受损的疾病的方法。
[0003] 发曰月背景
[0004] 近来鉴于已表达序列标志数据挖掘策略并且还使用简并引物逆转录聚合酶链反 应（RT-PCR)方法，从人B细胞中分离并且表征了GPR84(Wittenberger等人，2001，JMol Biol，307, 799-813)，所述简并引物逆转录聚合酶链反应（RT-PCR)方法的目的在于鉴定嗜 中性粒细胞中表达的新趋化因子受体（YousefiS等人2001JLeukocBiol;69,1045-52)。
[0005] GPR84 (也称为EX33) -直被认为是一种孤独基因GPCR，直到作为该受体配体的碳 链长度为 9-14 的中链FFAs得到鉴别（Wang等人（2006)J.Biol.Chem. 281 :3457-64)。GPR84 据说可以通过效价分别为5yM、9yM和11yM的癸酸（CIO:0)、^^一烷酸（C11 :0)和十二 烷酸（C12 :0)激活。三种小分子也据称具有某些GPR84激动活性：3,3'二-吲哚基甲烷 (DM)(Wang等人（2006)J.Biol.Chem. 281 :3457-64)、恩贝酸（embelin) (W0 2007/027661) 和 6-正-辛基氨基尿嘧啶（6-0AU)(Suzuki等人（2013)J.BiolChem. 288 :10684-91)。
[0006] 已经证明，GPR84的表达可以在免疫细胞中进行，至少包含但不限于多形核白细 胞（PMN)、嗜中性粒细胞、单核细胞、T细胞和B细胞（Wang等人（2006)J.Biol.Chem. 281 : 3457-64，YousefiS等人 2001JLeukocBiol;69,1045-52，Venkataraman和Kuo, 2005， ImmunologyLetters，101，144-153,W02007/027661)。与T-细胞和B-细胞相比，在嗜中性 粒细胞和嗜酸性粒细胞中测定的GPR84水平较高。已经证明，在参与炎性响应传播的组织 如肺、脾、骨髓中有GPR84的表达。
[0007] 例如，在最近的综述中，DuBois报道了肺间质疾病例如特发性肺纤维化（IPF) 的治疗现状。其中有间质性肺病的近300个明显的有害或炎性原因，它们能够导致弥漫 性肺部疤痕，IPF病理学的初始阶段极可能与炎症有关（DuBois，2010,NatRev，Drug Discovery，9,129)，采用与抗炎治疗有关的联合疗法应当是有益的。
[0008] 当LPS刺激时，单核细胞/巨嗜细胞中GPR84的表达被高度上调（Wang等人（2006) J.Biol.Chem. 281 ：3457-64) 〇
[0009] GPR84敲除（K0)小鼠可以存活，与野生型同窝出生仔畜对照没有差别 (Venkataraman和Kuo, 2005，ImmunologyLetters，101，144-153)。据报道，响应于各种有 丝分裂原的T和B细胞的增殖在GPR84-缺乏小鼠中是正常的（Venkataraman和Kuo，2005， ImmunologyLetters，101，144-153)。与野生型同窝出生仔畜对照相比，源自GPR84K0的分 化的T细胞II型T辅助细胞（Th2)能够分泌较高水平的IL4、IL5、IL13 (3种主要的Th2细 胞因子）。与此相反，在源自GPR84K0和野生型同窝出生仔畜的Thl分化的T细胞中，Thl 细胞因子（INFy)的产生是相似的（Venkataraman和Kuo,2005，ImmunologyLetters，101， 144-153)。
[0010] 此外，癸酸、i^一烷酸和十二烷酸剂量依赖性地提高LPS刺激的RAW264. 7小鼠巨 嗜细胞样细胞中白介素_12p40亚基（IL-12p40)的分泌。促炎性细胞因子IL-12在促进细 胞介导的免疫中起到了关键性作用，通过诱导和保持T辅助细胞1 (Thl)响应并且抑制T辅 助细胞2 (Th2)响应来消除病原体。通过其对GPR84的直接作用，中链FFAs可以影响Thl/ Th2的平衡。
[0011] Berry等人鉴定了活动性结核病（TB)的全血393-基因转录标签（Berry等人， 2010,Nature，466,973-979)。GPR84是活动性TB的全血393-基因转录标签的组成部分， 这表明GPR84在感染性疾病中可能起作用。
[0012] 据报道，GPR84也可以在小胶质细胞中表达，该细胞是髓单核细胞起源的中枢神经 系统（CNS)的主要免疫效应细胞（Bouchard等人，2007，Glia，55 :790-800)。正如在外周免 疫细胞中观察到的，GPR84在小胶质细胞中的表达在炎性条件下（例如TNFa和IL1治疗） 是可以被高度诱导的，而且特别是在内毒素血症和实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE)中， 这说明其在神经-炎性过程中的作用。这些结果说明，GPR84不仅在内毒素血症和多发性 硬化期间在CNS中被上调，而且在所有其中产生TNFa或ILlb促炎性细胞因子的神经性疾 病中被上调，包含脑损伤、感染、阿尔茨海默病（AD)、帕金森病（PD)。
[0013] 据观察，GPR84也可以在脂肪细胞中表达，且显示通过炎性刺激可被增强 (Nagasaki等人，2012,FEBSLetters，586, 368-372)。这些结果说明，GPR84 响应于源自浸 润性巨嗜细胞的TNFa而浸入脂肪细胞中，使得肥胖和糖尿病之间的恶性循环恶化，因此 抑制GPR84的活性可以有益地治疗内分泌和/或代谢性疾病。
[0014] 因此，本发明提供了新的化合物、其制备方法以及其在制备药物中的用途，所述药 物用于治疗炎性疾病（例如炎性肠病（IBD)、类风湿性关节炎、血管炎）、肺病（例如慢性阻 塞性肺病（C0PD)和肺间质疾病（例如特发性肺纤维化（IPF)))、神经炎性疾病、感染性疾 病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢性疾病和/或涉及免疫细胞功能受损的疾病。
[0015] 发明背景
[0016] 本发明涉及拮抗GPR84的新的二氢嘧啶并异喹啉酮化合物，它们可以有效地用于 治疗炎性疾病（例如炎性肠病（IBD)、类风湿性关节炎、血管炎）、肺病（例如慢性阻塞性肺 病（C0PD)和肺间质疾病（例如特发性肺纤维化（IPF)))、神经炎性疾病、感染性疾病、自身 免疫性疾病、内分泌和/或代谢性疾病和/或涉及免疫细胞功能受损的疾病。
[0017] 本发明也提供了用于制备这些新化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物以 及治疗下列疾病的方法：炎性疾病（例如炎性肠病（IBD)、类风湿性关节炎、血管炎）、肺病 (例如慢性阻塞性肺病（C0PD)和肺间质疾病（例如特发性肺纤维化（IPF)))、神经炎性疾 病、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢性疾病和/或涉及免疫细胞功能受损 的疾病。
[0018] 因此，在本发明的第一方面中，公开了具有式la的本发明化合物：
[0019]
【主权项】
1.式Ia的化合物：
其中 Cy是 其中 X是〇或S ; Y 是-CH2-或 S ; Z 是-CH2-; 下标n、m或p各自独立地选自O和1 ;且A是苯基或包含1个或2个N-原子的5-6-元 杂芳基；任选地被一个或多个独立选择的R5基团取代； Cyl和Cy2的任意一个任选地被一个或多个独立选择的Cp4烷基基团取代； R1是H、Me或卤素； L1不存在或是-0_、-S-或-NR4a-; G是 R2、 -W-L2-R2 或 -W-L3-R3 W是Cg亚烷基、具有1个双键的C 2_4亚烯基或具有一个三键的C 2_4亚炔基； L2不存在或是-O-; R2是 H， -任选地被1-3个独立地选自如下的基团取代的Cp8烷基 〇0H、 〇卤素、 〇CN、 〇CV6烷氧基、 〇C3_7环烷基、 〇4-6元杂环烷基（包含1-3个独立地选自S和O的杂原子）、 〇5-6元杂芳基（包含1-3个独立地选自N、S和O的杂原子）， 和 〇苯基， -包含1个双键的c4_7环烯基、 -包含1个双键和1-3个独立地选自O和S的杂原子的5-7元杂环烯基、 -C3_7环烷基（任选地被一个或多个独立选择的R6基团取代）、 -包含1-2个独立地选自S和O的杂原子的4-10元杂环烷基（任选地被1-3个独立选 择的R6基团取代）、 -包含1-3个独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基（任选地被1-3个独立 选择的R7基团取代）或 _C6_1Q芳基（任选地被一个或多个独立选择的R 7基团取代）； L3是-NR 4b-; R3是 -被C6_1(l芳基取代的Cg烷基（任选地被一个或多个独立选择的R8基团取代）或包含 1-3个独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基（任选地被一个或多个独立选择的 R8基团取代）、 -包含1-3个独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基（任选地被一个或多个 独立选择的R8基团取代）或 _C6_1Q芳基（任选地被一个或多个独立选择的R8基团取代）； RlP R &各自独立地选自H、C ^烷基和C 3_7环烷基； R5是卤素 、C η烷基或C η烷氧基； R6是氧代或R R7是 -OH、 -卤素、 -NO2、 -Cp6烷基（任选地被1-3个独立地选自卤素和OH的基团取代）、 -Cp6烷氧基（任选地被1-3个独立地选自卤素和OH的基团取代）、 -C3_7环烷基、 -C( = 0)0R\ -C( = 0) NR10R11, -NHC ( = 0)-(^_4 烷基、 -CN、 _苯基、 苯基、 -包含1-3个独立地选自N、0和S的杂原子的4-7元杂环烷基，或 -包含1-3个独立地选自N、0和S的杂原子的5-6元杂芳基（任选地被一个或多个独 立选择的Cp4烷基、C i_4烷氧基、CN、卤素和-C ( = 0) OR 12取代）； R8是C η烷基或卤素； R9、R1(l、R11和R 12各自独立地选自H和C η烷基；或 药学上可