一类取代高哌嗪氨荒酸铋配合物、配合物的可药用盐以及配合物的制备方法和抗肿瘤应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，具体涉及一类取代高哌嗪氨荒酸铋配合物、配 合物的可药用盐以及配合物的制备方法和抗肿瘤应用。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤（癌症）严重威胁着人类的健康和生命，每年死于癌症的病人约占总死 亡人数的四分之一，且发病率呈逐年增长态势，癌症的防治成为医学和生命科学工作者主 要研宄的课题之一。我国癌症发病率十分惊人，已成为世界第二大癌症高发国，统计数据 (WH0GL0B0CAN2008)显示：中国所有的肿瘤新病例为280万，是美国新发肿瘤病例的2倍 (美国为140万）;同年中国肿瘤死亡病例为196万，而美国的死亡病例为57万，二者的差距 为3. 4倍。由此可见，未来中国和全球的抗癌药物市场增长的潜力巨大，研发新一代抗癌药 物必有庞大的市场。然而，目前用于癌症治疗的抗癌药物有几十种，但对多数常见实体瘤仍 缺乏有效药物，且不少抗肿瘤药在临床应用过程中产生了不同程度的耐药性。因此，开发筛 选高效低毒的抗肿瘤药物成为抗肿瘤新药研发最为重要的任务。
[0003]铋具有悠久的药用历史。铋属于周期表中第六周期第VA族重金属元素，位于金属 和非金属交界处，具有特殊的理化性质。由于铋的无毒性、不致癌性，被称为绿色金属。经 过多年的研宄与发展，铋化合物已广泛的用于医学、化工以及生物等方面，其中应用最为广 泛的领域是医药，如用于外科处理创伤和止血，作为杀灭幽门杆菌治疗胃溃疡和胃肠道紊 乱的药物成分，另有研宄发现铋的配合物能够抑制癌细胞的生长且无副作用。
[0004] 香港大学孙红哲教授对铋制剂在医疗上的作用进行了深入研宄。铋化合物在癌 症治疗领域的应用不仅表现在具有抗癌活性上，它们还可以减轻别的抗癌化疗药物所引 起的毒副作用。动物实验表明，硝酸铋和柠檬酸联用可以有效地缓解顺铂类药物在抗癌治 疗过程中所引起的肾脏损害。最近研宄发现，铋剂可以抑制SARS冠状病毒的生长，其过 程可能同Bi(III)抑制SARS病毒中的解旋酶（helicase)有关。铋可以和生物体内的多 种分子结合。研宄发现谷胱甘肽（GSH)可以防止CBS沉淀。铋也可以通过和转铁蛋白 (transferrin)结合来达到生物传输的目的。
[0005]2006年新加坡国立大学EdwardRTTiekink教授在美国申请了二烷基二硫代氨 基甲酸铋化合物的专利（US2006/0142621Al)，探讨了二烷基氨荒酸铋化合物的抗肿瘤活 性。但存在结构单一，作用的抗肿瘤细胞株少，临床应用价值较低的问题，距临床应用还有 较大距离。
【发明内容】
[0006]本发明的目的在于公开一类取代高哌嗪氨荒酸铋配合物、配合物的可药用盐以及 配合物的制备方法和抗肿瘤应用，该一类取代高哌嗪氨荒酸铋配合物具有良好的抗肿瘤活 性，对胃癌、肺癌、肝癌、大肠癌以及卵巢癌等恶性肿瘤具有显著的抑瘤活性。
[0007] 本发明为实现上述目的，所采用的技术方案是：一类取代高哌嗪氨荒酸铋配合物， 结构简式如下：
【主权项】
1. 一类取代高哌嗪氨荒酸铋配合物，其特征在于：结构简式如下：
2. 如权利要求1所述一类取代高哌嗪氨荒酸铋配合物的可药用盐，其特征在于：结构 简式如下：
3. 如权利要求1所述的一类取代高哌嗪氨荒酸铋配合物的制备方法，其特征在于： 取1-甲基高哌嗪和NaOH加入无水甲醇中，搅拌溶解后滴加CS2，得到反应液，取BiCl3 和无水甲醇的混合溶液滴入上述反应液中，再加入二氯甲烷，反应结束后加入水，分出二氯 甲烷层，经水洗、干燥、蒸除二氯甲烷，得到4-甲基高哌嗪氨荒酸铋粗品，最后经过重结晶 得到黄色晶体状4-甲基高哌嗪氨荒酸铋； 或者是：取1-乙基高哌嗪和NaOH加入无水甲醇中，搅拌溶解后滴加CS2，得到反应液， 取BiCl3和无水甲醇的混合溶液滴入上述反应液中，再加入二氯甲烷，反应结束后加入水， 分出二氯甲烷层，经水洗、干燥、蒸除二氯甲烷，得到4-乙基高哌嗪氨荒酸铋粗品，经过提 纯得到黄色固体状4-乙基高哌嗪氨荒酸铋； 或者是：取1-苄基高哌嗪和NaOH加入无水甲醇中，搅拌溶解后滴加CS2，得到反应液， 取BiCl3和无水甲醇的混合溶液滴入上述反应液中，再加入二氯甲烷，反应结束后加入水， 分出二氯甲烷层，经水洗、干燥、蒸除二氯甲烷，得到4-苄基高哌嗪氨荒酸铋粗品，最后经 过重结晶得到黄色晶体状4-苄基高哌嗪氨荒酸铋； 或者是：取1-乙酰基高哌嗪和NaOH加入无水甲醇中，搅拌溶解后滴加CS2，得到反应 液，取BiCl3和无水甲醇的混合溶液滴入上述反应液中，再加入二氯甲烷，反应结束后加入 水，分出二氯甲烷层，经水洗、干燥、蒸除二氯甲烷，得到4-乙酰基高哌嗪氨荒酸铋粗品，经 过提纯得到黄色固状4-乙酰基高哌嗪氨荒酸铋； 或者是：取1-苄氧羰基高哌嗪和NaOH加入无水甲醇中，搅拌溶解后滴加CS2，得到反应 液，取BiCl3和无水甲醇的混合溶液滴入上述反应液中，再加入二氯甲烷，反应结束后加入 水，分出二氯甲烷层，经水洗、干燥、蒸除二氯甲烷，得到4-苄氧羰基高哌嗪氨荒酸铋粗品， 经过提纯得到黄色固状4-苄氧羰基高哌嗪氨荒酸铋。
4. 如权利要求1所述的一类取代高哌嗪氨荒酸铋配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
5. 如权利要求4所述的一类取代高哌嗪氨荒酸铋配合物在制备抗肿瘤药物中的应用， 其特征在于：所述的肿瘤为胃癌、肺癌、肝癌、大肠癌或者卵巢癌。
【专利摘要】本发明涉及一类取代高哌嗪氨荒酸铋配合物、配合物的可药用盐以及配合物的制备方法和抗肿瘤应用，配合物结构简式如下，其中，R为甲基、乙基、苄基、乙酰基或者苄氧羰基，该一类取代高哌嗪氨荒酸铋配合物具有良好的抗肿瘤活性，对胃癌、肺癌、肝癌、大肠癌以及卵巢癌等恶性肿瘤具有显著的抑瘤活性，将其开发为新型抗肿瘤新药具有广泛的应用前景。。
【IPC分类】C07D295-21, A61K31-555, A61P35-00
【公开号】CN104876893
【申请号】CN201510269222
【发明人】郭应臣, 邱东方, 孙如中, 郭婷, 卓立宏
【申请人】南阳师范学院
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2015年5月25日