一种含氮杂环酰基哌嗪类化合物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种含氮杂环酰基哌嗪类化合物及其制备方法与应用，属于有机化合 物合成及医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 蛋白激酶B(protein kinase B，PKB，亦称Akt)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，Akt存 在三种亚型--Aktl/ΡΚΒα，Akt2/PKB0和Akt3/PKBy。它们具有相似的结构：一个N末 端的普列克底物蛋白同源（pleckstrin homology，PH)域，一个位于中心的激酶催化域（CAT domain)，和一个C-末端的延长部分（EXT)，EXT含有一个调控的疏水基序（hydrophobic mofit，HM)。这三种亚型，在激酶催化域约90%同源，ATP结合位点有97-100%同源。Akt 的三种亚型具有相互重叠但又各不相同的功能：Aktl主要促进细胞的存活和增殖；Akt2除 具有促进细胞存活和增殖功能外，还参与胰岛素介导的糖原代谢过程;Akt3对维持大脑的 正常体积和重量有关。这三种亚型共同作用的结果是阻断细胞的凋亡，促进细胞生长和 增殖° (参见 Dezhi Y, ；Peng W ：Design, synthesis and evaluation of novel indole derivaives as AKT inhibitors. Bioorg Med Chem Lett. 2014, 22:366-373。）Akt 是磷脂 酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3-kinase, PI3K) /Akt信号通路的关键激酶，该信号 通路过度激活在实体瘤和恶性慢性白血病中常见；该通路的激活是肿瘤发生的早期事件， 正常细胞暴露于致癌物质下，该通路可以很快地被激活并引起持续增殖；该通路的持续过 度活化在很多肿瘤中是预后不好的标志；该通路的激活与肿瘤治疗耐药性有关，抑制该通 路可增加化疗或放疗的效果。（参见 Nakanishi K ;Sakamoto M :Akt phosphorylation is a risk factor for early disease recurrence and poor prognosis in hepatocellular carcinoma. Cancer. 2005, 103:307-312。）因此，抑制Akt是肿瘤分子靶向治疗的重要策略。
【发明内容】
[0003] 针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种含氮杂环酰基哌嗪类化合物，该类 化合物具有良好的细胞生长抑制活性和对Aktl的抑制活性。
[0004] 本发明的另一目的是提供该含氮杂环酰基哌嗪类化合物的制备方法及其用途。
[0005] 为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
[0006] 一种含氮杂环酰基哌嗪类化合物或其药用盐，其结构如通式a所示：
[0007]
【主权项】
1. 一种含氮杂环酰基哌嗪类化合物或其药用盐，其结构如通式a所示：
其中，R1为取代苯基或取代萘基；R2为氢，氯，溴，甲基或乙基。
2. 如权利要求1所述的含氮杂环酰基哌嗪类化合物或其药用盐，其特征在于，所述R i 为苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对甲氧基苯基、对叔丁基苯基、3-溴苯基、3, 4-二 氣苯基、2, 4_二氣苯基、2_蔡基或1-蔡基；R2为氛、氣、漠或甲基。
3. 如权利要求1所述的含氮杂环酰基哌嗪类化合物或其药用盐，其特征在于，所述含 氮杂环酰基哌嗪类化合物或其药用盐选自下列化合物： 1-(4-(5-氯-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2-苯基乙酮； I-(4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2-苯基乙酮； I-(4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2-(3-溴苯基）乙酮； I- (4- (7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2- (4-氯苯基）乙酮； 1- (4- (5-溴-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2- (4-溴苯基）乙酮； 1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2-苯基乙酮； 1- (4- (5-溴-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2- (4-氯苯基）乙酮； 1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2-(4-甲氧基苯基）乙 酮； 1-(4-(5-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2-苯基乙酮； I- (4- (7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2- (4-(叔丁基）苯基）乙酮； 1- (4- (5-溴-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2- (3-溴苯基）乙酮； 1- (4- (5-溴-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2- (4-(叔丁基）苯基） 乙酮； 1- (4- (5-氯-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2- (4-溴苯基）-乙酮； 1- (4- (5-氯-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2- (3-溴苯基）-乙酮； I-(4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2-(4-甲氧基苯基）乙酮； 1- (4- (5-溴-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2- (3, 4-二氯苯基）乙 酮； I- (4- (7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2-(萘-1-基）乙酮； I- (4- (7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2-(萘-2-基）乙酮； 1- (4- (5-氯-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2-(萘-2-基）乙酮； 1- (4- (5-溴-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2-(萘-2-基）乙酮； I- (4- (7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2- (2, 4-二氯苯基）乙酮； I- (4- (7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2- (4-氟苯基）乙酮； I-(4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2-(4-溴苯基）乙酮。
4. 权利要求1至3任一项所述的含氮杂环酰基哌嗪类化合物或其药用盐的制备方法， 其特征在于，步骤如下： ⑴将4-氯-5-取代-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶溶解在DMF溶液中，加入三乙胺和Boc 保护的哌嗪，进行反应，萃取，水洗，干燥，过滤，减压蒸除溶剂，柱层析分离纯化得中间体c， 加入的4-氯-5-取代-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶、三乙胺和Boc保护的哌嗪的摩尔比为1 : I. 5 ：1. 1 ； (2) 将中间体c加入4mol/L氯化氢二氧六环溶液中，反应液室温搅拌，除去甲醇，过 滤，滤饼用乙酸乙酯洗，干燥，得中间体d ;中间体c与氯化氢二氧六环溶液加入量的比为 lmmol:15ml ； (3) 将取代乙酸溶解在无水四氢呋喃中，室温搅拌，加入EDCI，接着加入HOBT和DIEA， 将反应混合物在室温下搅拌，冷却，中间体d加入分批加入到反应中，室温下搅拌，TLC监测 反应完成后，乙酸乙酯稀释反应物，有机层用碳酸氢钠溶液洗，水洗，饱和氯化钠溶液洗，无 水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，柱层析分离提纯得目标化合物a ;上述反应中，取代乙酸、EDCI、 HOBT、DIEA、中间体 d 的摩尔比为 I : I. I : I. I :6 :1。
5. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，反应的温度为IKTC，反应 时间为16h。
6. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（3)中，柱层析的洗脱剂为石油醚： 乙酸乙醋=1:1~1:3。
7. 权利要求1至3任一项所述的含氮杂环酰基哌嗪类化合物或其药用盐在制备抗肿瘤 药物中的应用。
8. 如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为抗前列腺癌的药物。
9. 一种具有Aktl激酶抑制活性的药物制剂，其特征在于，该药物制剂含有有效量的权 利要求1至3任一项所述的含氮杂环酰基哌嗪类化合物或其药用盐。
10. 如权利要求9所述的药物制剂，其特征在于，该药物制剂还含有一种或多种药学上 可接受的载体和/或赋形剂。
【专利摘要】本发明公开了一种含氮杂环酰基哌嗪类化合物或其药用盐，其结构如通式a所示其中，R1为取代苯基或取代萘基；R2为氢，氯，溴，甲基或乙基。本发明还公开了该化合物或其药用盐的制备方法。本发明的含氮杂环酰基哌嗪类化合物或其药用盐不含侧链氨基，这是与当前众多该类抑制剂最为主要的区别。通过这种设计改造方式，得到了具有Akt1激酶抑制活性的化合物，对PC-3细胞株和LNCaP细胞株表现出较好的抑制活性。
【IPC分类】A61K31-519, A61P13-08, A61P35-00, C07D487-04
【公开号】CN104876933
【申请号】CN201510240055
【发明人】王少卿, 尹燕振, 张景雅, 刘洋, 艾文, 王成龙
【申请人】烟台万润药业有限公司
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2015年5月12日